【1795】【精英汇聚 共襄盛会】——第十届中德肺癌论坛精彩内容速递（下篇）

作者：上海市肺科医院 苏春霞教授、周娟医生

来源：肿瘤资讯

第十届中德肺癌论坛（CGLCF ）于当地时间2018年7月6日至7日在奥地利首都维也纳顺利召开。本次会议由同济大学、维也纳医科大学、德国海德堡大学医学院、比亚斯托克医科大学和中国上海医药行业协会共同主办。由维也纳医科大学Robert Pirker教授、同济大学附属上海市附属肺科医院周彩存教授、广东省人民医院吴一龙教授和德国海德堡大学Christian Manegold教授担任本次论坛主席。

中德肺癌论坛旨在为中欧学者搭建学术交流平台，深入分享与探讨全球肺癌领域的研究进展，增进双方友谊，为中欧学者开辟更多的科研协作空间，为与会者提供一场有深度和热度的学术盛宴。2018年CGLCF会聚了20余位来自欧洲的知名肺癌专家和20余位国内知名肺癌专家以及优秀青年医生学者作专题报告，近200位中欧肺癌领域专家参加了本次论坛。本次论坛专题覆盖内容广泛，贯穿肺癌的筛查预防、早诊早治到多学科综合精准治疗，包括流行病学与控烟、早期检测与筛查、新型影像学进展、分子学检测与NGS液态活检、靶向治疗及克服耐药、免疫检查点抑制剂、晚期NSCLC的个性化治疗、可手术的NSCLC治疗进展、小细胞肺癌、多学科综合治疗等。除了主题演讲外，本届论坛还设有案例讨论环节、青年研究者环节、中欧合作探讨环节等多种新颖的学术活动形式。本次论坛全方位、多学科、立体地展示了肺癌领域的前沿发展，以下全面报道会场的精彩内容，以飨读者。

晚期肺癌的其他治疗

Christian Manegold教授分析了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的全身治疗

德国海德堡大学 Christian Manegold教授

时至2018年，驱动基因阴性的晚期NSCLC，目前非鳞癌一线建议培美含铂化疗联合pembrolizumab＋／－贝伐，对于鳞癌一线建议非培美含铂化疗联合pembrolizumab＋／－Necitumumab。驱动基因阴性患者的二线治疗，目前有经典的多西他赛、培美曲赛、尼达尼步＋多西、雷莫卢单抗＋多西、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab。美国批准了3个免疫检查点抑制剂用于晚期NSCLC，包括两个PD-1抑制剂，nivolumab和pembrolizumab,一个PD-L1抑制剂，atezolizumab；欧盟只批准了nivolumab和pembrolizumab。pembrolizumab在一线治疗中有单药及联合治疗的阳性临床研究结果，并已获得相应的适应症，PD-L1的检测抗体多种多样，分别应用了不同的抗体和不同的cut－off值。目前已公布的一线临床研究涉及不同的药物组合。

总之对于驱动基因阴性的晚期NSCLC病人，传统的姑息治疗无治愈希望，我们仍然要延长生存，减轻疾病相关的症状，改善或至少保持生活质量，使其变成慢性疾病。制定有效的治疗方案需建立在系统地了解分析患者病史特征、对肺癌进行精准分期、精准的组织和分子诊断，最终制定依据循证医学证据最优化的治疗方案。

王立峰教授分析了VEGF单抗在晚期NSCLC患者治疗中的作用

南京大学医学院附属南京鼓楼医院 王立峰教授

常见的用于NSCLC治疗的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路的单抗有贝伐单抗和雷莫芦单抗。已有很多临床研究如E4599、BEYOND研究等证实贝伐单抗联合化疗较单用化疗相比可有效延长晚期非鳞NSCLC患者的无疾病进展生存时间和总生存期。REVEL等研究也证明雷莫芦单抗在晚期NSCLC二线治疗中和化疗联合的作用，最近的基于多瘤种患者使用雷莫芦单抗的META分析也进一步证实了该药的安全性。

如何进一步提高抗血管生成药物的有效性离不开联合治疗的探索，包括：

• （1）与EGFR-TKI联合。JO25567、BELIEF、NEJ026等临床研究结果提示贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者较厄洛替尼单药可显著提高患者的临床获益。探索性研究发现该联合方案对颅内病灶的控制也具有明显优势，基于对患者治疗前后免疫效应细胞及免疫抑制细胞的分析，推测VEGF单抗联合EGFR-TKI的效应机制可能是通过促进了机体的正向免疫反应。

• （2）与免疫治疗联合。IMPOWER150的研究结果提示Atezolizumab联合贝伐单抗和化疗组较贝伐单抗联合化疗组显著延长了患者PFS，特别是在驱动基因阳性（EGFR/ALK+）以及肝转移患者中也看到了显著良好获益。在抗血管生成治疗生物标志物方面的探索从未停止。近期有研究提示，CT上的血管影像参数、平均通过时间（Mean transit time，MTT）、循环内皮细胞（Circulating endothelial cells， CECs）等有可能成为抗血管治疗在肺癌中应用的潜在标志物，然而这些发现仍需要在大样本临床研究中进一步验证。尽管目前并没有成熟的可以在临床应用的抗血管生成治疗疗效预测分子生物标志，但是探索有效的生物标志物仍然是进一步提高抗血管治疗疗效的关键所在。

汪步海教授解析了VEGFR-TKI在晚期NSCLC患者治疗中的新进展

苏北人民医院 汪步海教授

目前FDA批准的VEGFR-TKI仅有尼达尼布，中国国产的有阿帕替尼、呋喹替尼和安罗替尼。从ALTER-0303、LUME-Lung 1、NCT：0325672121、NCT02590965等研究结果可以看到VEGFR-TKI在肺癌的治疗上具有很好的安全性和有效性。VEFGR-TKI同样也会发生耐药，主要耐药机制包括：

• （1）原发性耐药机制：血管生成过多；肿瘤血管化；已存在有其他的促血管生成的通路。

• （2）获得性耐药机制：血管内皮细胞染色体的不稳定性；缺氧环境的选择作用；对可促血管生成的骨髓来源的细胞的募集；代偿性促血管生成因子的上调。我们在临床实践中发现VEGFR-TKI的应答多表现为肿瘤血管和肿瘤密度的变化，传统的 RECIST标准不能很好地评估VEGFR-TKI的疗效，最初用来评价伊马替尼的Choi标准或许可以借鉴性用于其他肿瘤的VEGFR-TKI疗效的评价。 

崔久嵬教授分析了老年晚期NSCLC患者的全身治疗

吉林大学第一医院  崔久嵬教授

据统计，超过2/3的肺癌患者年龄大于65岁，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80~85%，新诊断的病例中约50%发生在70岁以上的老年人群中。老年患者具有以下特征：多个器官功能储备的下降，由此导致对治疗的耐受性降低；合并症的发生率更高；化疗的毒副反应更常见。老年肺癌患者的治疗现状：老年患者肿瘤分期的分布与年轻患者相似；老年患者接受抗肿瘤治疗的比率更低；老年肺癌患者的治疗面临的挑战：仅少数老年肺癌患者可被纳入临床研究；各研究定义“老年”的界限不尽相同。

目前老年晚期NSCLC患者全身治疗的方案推荐：

在化疗方面：

• 一线治疗中，推荐使用多西他塞、吉西他滨或长春瑞滨的单药化疗。

• 若病人一般情况较好（PS＜2），可以考虑使用铂类为基础的联合化疗，其中卡铂比顺铂耐受性更好。3）不推荐使用非铂类联合化疗。

在抗血管治疗方面：根据目前的观察结果，缺乏强有力的证据推荐老年晚期NSCLC患者使用血管生成抑制剂。

在靶向治疗方面：

• EGFR-TKIs是EGFR敏感突变的老年晚期NSCLC患者的一线标准治疗药物。

• ALK-TKIs是ALK融合突变的老年晚期NSCLC患者的一线标准治疗药物，尽管ALK融合突变在老年患者中的发生频率明显低于年轻患者。在免疫治疗方面：年龄的增加会导致免疫功能的下降，即免疫衰老。从很多研究数据来看，尽管对于PS＞2的患者，免疫治疗的疗效尚不确切，但对于一般状态较好（PS 0~1）的老年患者，免疫检查点抑制剂的治疗也可发挥一定疗效。因此，年龄不应该成为衡量是否接受免疫治疗的唯一因素。最后，崔教授还指出，姑息性治疗和最佳支持治疗同样在晚期NSCLC老年患者的治疗中扮演重要角色。 

张晓春教授解析了小细胞肺癌的全身治疗的发展现状

青岛大学附属医院肿瘤医院 张晓春教授

目前小细胞肺癌（small-cell lung cancer, SCLC）的治疗现况：10多年来总生存期未得到提高；具体的发病机制仍未清楚；对放疗仍存在争议；很难治疗复发或难治性SCLC；靶向治疗仍没有突破。

小细胞肺癌的相关驱动基因：在SCLC中最常见的突变是TP53和RB1的突变，但这两种突变都不能成为治疗靶点；Notch通路可以负向调控SCLC的分化，通过表达DLL-3可以抑制Notch通路从而促进肿瘤的生长；PARP是一种DNA修复酶，在SCLC中高度表达。一项替莫唑胺联合PARP 抑制剂Veliparib治疗复发敏感或难治性小细胞肺癌的随机双盲研究中，Veliparib并不能改善四个月的PFS和中位OS，但可以显著改善ORR。其中，SLFN11表达与接受TMZ / veliparib患者的PFS和OS改善相关，提示SLFN11有希望成为SCLC中PARP抑制剂敏感性生物标志物；SCLC存在高突变负荷（7.37mut/MB）,但绝大多数突变都非驱动基因。

小细胞肺癌免疫治疗的相关因素为TMB和PD-L1表达，在SCLC中TMB较高，但PD-L1的表达比NSCLC的表达要低。Checkmate032的研究结果提示：用Nivolumab和Ipilimumab治疗SCLC，TMB可以成为临床获益的预测因子，高TMB组的总生存期达到22个月。Keynote158研究中Pembrolizumab治疗进展后的SCLC患者，PD-L1阳性的病人客观缓解率达到35.7%，总生存期达到14.6个月。

许亚萍教授阐述了预防性脑部放疗在肺癌治疗中的作用和地位

同济大学附属上海肺科医院 许亚萍教授

恶性肿瘤脑转移明显影响了患者的生存和生活质量。也是肺癌患者主要的治疗失败原因。据文献报道，在小细胞肺癌的疾病过成中，约50%的患者会发生脑转移；而约17-34%的非小细胞肺癌患者在初次诊断时发现脑转移。所以预防脑转移的发生可显著提高肺癌患者的预后。

许教授分别跟大家介绍了化疗后疾病缓解局限期小细胞肺癌脑预防性放疗的作用；完全切除术后小细胞肺癌脑预防性放疗的作用；化疗后疾病缓解广泛期小细胞肺癌脑预防性放疗的作用。同时还分析了脑预防性放疗后的患者发生脑转移再程行脑部放疗的疗效及毒副反应。对非小细胞肺癌脑预防性放疗的作用也进行了阐述，局部晚期患者若治疗后疾病无进展，脑部预防性放疗可降低脑转移的发生，但对患者总生存无显著性影响，需要行进一步的随机临床试验明确其作用。

肺癌的手术治疗

顾烨教授分析了气管镜技术在早期肺癌管理中应用

同济大学附属上海肺科医院 顾烨教授

顾烨教授首先介绍细支气管镜，肺外周超声，虚拟支气管镜，经支气管旁路导航，电磁导航等技术对早期肺癌诊断与治疗中应用现状与展望。更对最新的机器人支气管镜进行了介绍，取得了不错的反响。发言后由中外专家提问交流，其中德国专家提到利用电磁导航对肺外周结节术定位的方法，我院对此有一定经验，进行了深度探讨，同时加深了中德之间在介入呼吸病学中的交流学习。

王海峰教授介绍了上海肺科医院单孔胸腔镜治疗肺癌的经验

同济大学附属上海肺科医院 王海峰教授

王海峰教授首先向中外专家介绍了单孔胸腔镜的发展历程，及胸腔镜手术，尤其是单孔胸腔镜手术在我院胸外科从无到有，并迅速发展壮大，直至取得另国际同行瞩目的成绩的过程。然后从技术角度分析了单孔胸腔镜的操作技巧及难点。最后介绍了同济大学附属上海肺科医院制定的肺部小结节诊治共识。参会专家对单孔胸腔镜，尤其是剑突下胸腔镜肺切除手术表现出浓厚的兴趣，进行了热烈讨论。通过此次交流，再次向欧洲胸外科专家展示了我院胸外科在微创手术领域的成绩，获得了一致好评。 

陈克能教授解析了手术在晚期NSCLC治疗中的作用

北京大学肿瘤医院 陈克能教授

陈克能教授首先介绍了“寡转移”这一重要概念的发展历程，随后根据一系列研究结果说明了在“寡转移”这部分晚期NSCLC患者中，基于系统治疗的手术管理是可行的，可耐受的，并且可以提高患者的PFS。然后陈教授结合临床研究说明了重复手术治疗对于NSCLC术后复发或第二原发肺癌患者的意义。最后陈教授重点分享了北京肿瘤医院手术在晚期NSCLC中的治疗的经验，加强中欧医生在这方面的对话。

杨帆教授分析了淋巴结N2期的NSCLC患者的手术模式：

北京大学人民医院胸外科 杨帆教授

来自北京大学人民医院胸外科的杨帆教授在胸外科中国的N2期非小细胞肺癌治疗现状讨论专题中讨论了这一充满了争议领域中的外科观点。发言从“中国模式”的直接手术+术后化疗模式开始，回顾了N2治疗模式的发展历程和今天的国际共识的由来，然后分析了今天视角和标准下这些证据存在的瑕疵，指出这些“历史遗留问题”对今天的N2治疗体系造成的“缺陷”。发言最后讨论了N2“中国模式”外科模式的合理性，并呼吁学界对于旧时研究数据的瑕疵的重新审视。与会种的专家也随后就此内容进行了探讨。  

方勇教授介绍了射频消融在NSCLC的治疗管理中的作用

浙江大学医学院邵逸夫医院 方勇教授

方勇教授指出肺癌在就诊大多数已处于晚期，失去手术根治的机会，只能从放化疗等全身治疗中获得有限的收益，而包括射频消融在内的诸多局部治疗方式的发展给更多的患者带来了局部根治的机会。方教授首先详细介绍了射频消融的具体概念与操作。射频消融分为根治性消融和局部消融，两者的适用条件和具体操作存在根本差别。CT、超声等影像学引导在射频消融的具体操作中至关重要。随后方教授结合临床实例展示了射频消融在NSCLC的治疗管理中的作用：适用于I期但不能耐受手术者；适用于肺部转移肿瘤患者；适用于晚期NSCLC靶向治疗后发生局部进展的患者；可序贯于化疗之后作为综合治疗的一部分；放化疗进展后的患者可尝试用射频消融治疗；用于晚期NSCLC患者的姑息性治疗，减轻肿瘤疼痛。

Milada Zemanova教授分享了欧洲局部晚期NSCLC的治疗现状

Milada Zemanova教授

Milada Zemanova教授指出虽然我们都知道III期的NSCLC病人理论上的治疗方式：IIIA期的首选手术+术后辅助放/化疗，IIIB期首选同步放化疗，但是却有证据表明：不同的国家和地区，甚至不同的医疗中心对III期的NSCLC病人的管理却千差万别。随后Milada Zemanova教授结合他们的一项研究探讨了欧洲真实世界中关于局部晚期NSCLC的治疗现状。最后的研究结果显示：最常见的病理类型是鳞癌，82%的III期患者处于临床N2/N3期，只有30%的病人在术前接受了纵隔淋巴结检查，仅14%的病人在术前明确了淋巴结病理分期。25%的病人中接受了手术。大多数患者（56%）接受联合治疗。IIIA期、女性、无体重下降、明确淋巴结分期的病人生存期更长。手术组手术治疗起主导作用；非手术组放化疗联合的治疗方式更佳，未发现同步或序贯方法的差异性。

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