特异性95%、敏感性90%，和瑞基因PreCar肝癌早筛项目试验数据领先全球

2018 年 9 月 22 日 动脉网

2018年9月21日，在2018年CSCO大会上，国家肝癌科学中心的陈磊教授代表课题组公布了PreCar（Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma）项目先导试验的成果。

数据显示，在特异性95%的情况下，肝癌检测敏感性可以达到90%；即使把特异性标准设置在99%，灵敏度也超过了87%。

数字背后意味着本次由国家肝癌科学中心/上海东方肝胆外科医院、广州南方医院与和瑞基因共同主导，数十家临床中心参与的国内规模最大、内容最丰富的肝癌早筛研究取得了令人振奋的阶段性结果。

前期行业中类似的研究习惯于将特异性指标水平设置在95%，根据PreCar项目组和临床一线的沟通，认为对于肿瘤早期筛查诊断研究更高水平的特异性显得尤为重要。在结合和瑞基因自身技术水平的情况下，最终决定将特异性标准上调至99%。

先导试验的结果表明，相较行业前期水平这项研究每万人可以多检出约40%的早发肿瘤，同时减少约80%的假阳性结果。这标志着中国肝癌早筛研究在全球范围内取得了阶段性的领先优势。“这是整个国内肝癌早期预警筛查研究迈出的扎实一步。”项目承接单位和瑞基因总经理周珺对此表示。

PreCar项目由中国工程院院士、国家肝癌科学中心主任、科技部传染病专项副总师王红阳教授和亚太地区肝病学会主席、广州南方医院侯金林教授牵头，和瑞基因联合发起。项目得到全国多中心、多医院、多平台的大力支持。

同时，这也是目前国内正在开展的最大的肝癌前瞻性队列研究项目，是我国肝癌临床基础研究权威机构和肿瘤基因检测领军企业共同合作的典范。

注释：

特异性与筛查过程中出现的假阳性相关，如果100个健康人中，有10个健康人检测结果误诊为阳性，即特异性为90%；灵敏度则指的是筛查过程中的检出率，如果100个癌症患者中，能够检测出90个，即灵敏度为90%。

1、在95%高特异性下达到90%的灵敏度，后续还将提升

PreCar项目先导试验招收了1500名志愿者入组，其中有500余名肝癌患者（HCC）、超过1000名非肿瘤高危/健康人群。

该项目采用了多类别BioMarker检测，通过和瑞基因的cSMART、Home-Seq、SNAPSHOT等实验技术全面检测了血浆内包括ctDNA位点突变、结构变异、表观变异、外源基因组整合以及表达水平变化等在内的多类指标。项目通过对肿瘤/非肿瘤人群的分子特征进行区分，初步完成了肝癌早期筛查分类特征值的评估。

在得到原始数据后，和瑞基因的研究人员对这些指标进行分类，通过机器学习、大数据合成、查找算法等方式不断优化分析过程，确定出稳定的特征性指标值。

之后在对多指标数据整合分析、交叉验证的基础上，还使用了独立样本集进行验证，最终确定在95%特异性情况下可实现超过90%的敏感性，而在99%特异性的情况下，仍可以稳定地达到87%的灵敏度。

中国是一个肝病大国，根据世界卫生组织2014年公布的数据，全球每年新增的肝癌患者中，中国患者占比超过50%。这是一种隐匿性发病癌症，大部分患者在诊断出癌症时已是晚期。

对于肿瘤的治疗，早发现早治疗是指导原则。以肺癌的临床数据为例，I期治疗后的5年生存率可达80%，II期的5年生存率可达60%，III期的5年生存率平均为20%。而肝癌如果在早期就进行治疗，5年生存率可达80%。

参与PreCar项目的福建医科大学孟超肝胆医院的刘景丰院长表示：“通过注射预防性疫苗，在45岁以下人群，乙肝病毒携带率已经大幅度降低。但45岁以上人群中，携带率依然很高，这部分人是肝癌的高危人群。同时，由酒精肝、脂肪肝引起的肝硬化、肝癌人群数量也逐渐增多，肝癌防控形势严峻。”

“每年都有2-3%的肝硬化患者转化为肝癌。肝癌防治最重要的有两步，第一个是未病人群的预防，第二则是在肝病患者中的定期筛查，最好能够在肝癌早期及时发现。”PreCar项目的参与者宁波市第二医院肝硬化科主任钱云松教授表示。

“多年来学术界和临床一直在寻找有效的诊断技术，用于中国的肝病患者以及肝病防治事业上。希望通过肿瘤早筛技术，早发现早治疗，造福患者和社会。随着高通量基因检测技术日益成熟，给了我们一个全新的思路用以探索癌症早筛的方法，虽然过程中一定会充满了挑战，但这是中国、甚至全球共同努力的一个重要方向。” 中国工程院院士、国家肝癌科学中心主任、PreCar项目的联合发起人王红阳教授表示。

“基因检测技术在近几年得到了飞速的发展，作为现有临床检测技术的有效补充，它为肿瘤早期预警筛查等一些临床难以解决的老问题开辟了一个新的方向。” 贝瑞基因总经理兼和瑞基因董事周代星博士表示，“我们对于实现肿瘤早诊早筛有着科学的严肃态度，对自身技术有充分的自信。随着算法的迭代升级，我们得到的筛查结果将更加准确。”

2、先导试验为万人前瞻性队列研究打下坚实的基础

先导性试验的初步成功，确立了和瑞基因在肿瘤早筛上的多组学实验方案。同时，这也对多类别指标的整合分析算法进行了探索。但这仅仅是和瑞基因在肿瘤早筛预警上迈出的第一步。

PreCar项目，被视作中国肝癌早筛早诊研究的一个重要里程碑。

国家肝癌科学中心研究员、项目总协调陈磊教授对此表示，“为了顺利的开展PreCar项目，确定早诊早筛分子标志物和检测方法是其中关键环节。肿瘤的复杂性使得依靠单一分子标志物进行早期筛查可能性很低。而多类别分子标志物的筛选也很有挑战，不仅需要从种类众多的标志物中找到合适的，还需要建立各种可靠的低频探测技术。先导试验的完成，印证了我们研究思路，同时构筑起了整个研究的实验技术和分析算法框架。”

“前期技术体系的建立对于大规模前瞻队列的实施非常重要。”周珺先生谈到，“整个研究需要建立在一个相对确定和稳固的技术条件上，有了先导试验的充分准备，后期的前瞻队列研究的开展就更加顺利了，对于临床数据的分析可以更加深化。”

3、超大规模前瞻性队列研究是肿瘤早诊技术从实验室向临床转化的必须路径

先导性研究验证了肝癌早筛技术的可能性和可靠性，而前瞻性研究将对高危人群进行为期3年的随访和观察，通过采用多时点追踪随访的方式对风险预测模型进行优化，直至达到临床所需的综合性能指标。

PreCar项目将招募超过1万例肝癌高危人群（其中肝硬化患者超过5000名，乙肝患者超过5000名），建立随访监控队列、开展为期3年的前瞻性队列研究。依托高通量基因组测序等技术，进行外周血肝癌极早期预警标志物的筛选、鉴定以及应用。

项目总投资规模超过1亿元，绝大部分由和瑞基因承担。可以说，该项目是我国肝癌临床基础研究权威机构和我国肿瘤基因检测领军企业共同合作的典范。

“由于癌症在人群中较低的发病率和其发生机制的复杂性，离开了超大规模前瞻性队列研究，肿瘤早诊早筛就无从谈起。因此尽早建立超大规模的前瞻性队列，取得早筛研究先机，是实现早筛临床落地的必要条件。”陈磊教授表示。

周珺先生对此也抱有相同看法，“源于实验室的肿瘤早诊早筛基因检测技术，只有在各位临床专家的指导下，经过严谨的前瞻性、大规模队列的验证，证明其在科学和临床上都站得住脚，最终才能实现在临床上的产品转化。”

此类大规模人群研究的必要性在国内外同业公司间已经形成共识。这几年来，欧美数家代表性公司纷纷斥资上亿美金开展大型队列试验。而中国公司有望充分利用国内临床资源丰富的优势，在同类研究上取得优势。

4、未来将有更多早筛项目落地

“在早期肿瘤细胞没有扩散的时候对疾病进行筛查、监控、干预，是目前对肿瘤最理想的临床解决方案。我们决定做这件事时和很多专家进行过探讨和论证，这也是他们一直在寻求的方向。同时，我们也做了很长时间的技术储备，有信心通过技术手段来帮助临床实现目标。肿瘤早筛这条道路挑战无数，对此和瑞基因已有充分的准备。”周珺先生表示。

此次的阶段性成果展现了和瑞基因的肝癌早筛技术在临床应用的潜力，这些成果，也将在前瞻性队列研究中得到进一步验证。公司还透露，在未来合适的时间，他们将逐步启动服务的开展和产品转化。

“很快，我们将有多个肿瘤早诊研究项目落地。”周珺先生补充道。

关于国家肝癌科学中心

为解决肝癌防治这一重大科学难题，吴孟超、汤钊猷、闻玉梅、顾健人、杨胜利、郑树森、王红阳等七位院士联合牵头向国家提出开展肝癌集成研究的建议。2009年8月14日，国家发改委批准国家肝癌科学中心项目正式立项。

由第二军医大学附属东方肝胆外科医院、上海交通大学、复旦大学共同参与论证和建设的国家肝癌中心建设可行性报告，于2010年底经国家发改委正式批复。王红阳院士为该中心的首任主任。

中心作为国家级肝癌研究公共技术平台、国际交流的中心和人才培养高地，工程的实施对于我国整合优势科研资源、实现肝癌研究的跨越式发展，增强自主创新能力，确立肝癌研究国际领先地位，奠定产业化基础，提升肝癌领域医药产业竞争力。

关于贝瑞基因

贝瑞基因成立于2010年5月，是致力于应用高通量测序技术，为临床医学疾病筛查和诊断提供“无创式”整体解决方案的研发型生物科技公司。

贝瑞基因已发展成为总部设在北京，覆盖上海、青岛、成都、重庆等多地医学检验所与杭州生产基地的产业格局，市场网络覆盖国内30多个省市自治区超过2000家医院，已成为基因检测在临床转化领域的行业领导者，2017年8月成功登陆A股主板上市。

关于和瑞基因

和瑞基因成立于2017年8月，是基因产业龙头企业贝瑞基因的成员企业，深耕于极具临床前景和商业爆发力的肿瘤基因诊断领域的专业公司。在贝瑞基因和专业投资机构的共同支持下，和瑞基因结合了“技术+渠道+资本”等多方面优势，完整地继承了贝瑞基因原有的肿瘤业务，进一步巩固了在中晚期肿瘤液体活检、肿瘤免疫基因检测以及遗传性肿瘤检测等产品和服务上的领先地位，并战略性地将业务延伸布局至肿瘤早期诊断领域，成为国内在这一领域最具技术代表性、资本聚集性和产业实现性的开拓型企业。