发烧与免疫的来龙去脉：人体自我保护清除体内感染

2019 年 4 月 11 日 算法与数学之美

感冒发烧是很常见的人类疾病之一，从百岁老人到嘤嘤幼儿，几乎每个人每年当中都会有几次感冒发烧的情况。有些人对此置若罔闻，不管不顾，认为熬几天就过去了；也有些人如临大敌，一有发烧症状，立即各种退烧药、感冒药吃起来；甚至有些人谈“烧”色变，认为发烧会烧坏脑子或者烧成肺炎？那么事实究竟如何呢？我们来简单梳理一下感染、发烧与人体免疫的来龙去脉，从而对发烧有更深入的了解，做到对症下药、适当处理。

发热的产生

达尔文《物种起源》告诉我们：物竞天择、适者生存。发热，即我们所说的“发烧”是亿万年来生物进化、大自然选择的结果。研究报道表明：不论是恒温动物还是变温动物，当机体受到病原体感染（如寄生虫、细菌、病毒等）或损伤后，局部或者全身范围内的温度会显著上升，可以有效地提高生物体的存活水平。因此，发热是帮助机体对抗感染的一种生理反应。

那么，对人体来说，发热是如何产生的呢？当人体受到病原体感染后，来自病原体的某些特殊物质会被人体的安全卫士（免疫系统中的树突状细胞或者巨噬细胞）所识别，后者会释放一些细胞致热因子（如前列腺素E2、白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子等）。人体的体温调节中枢（下丘脑视前正中核区域）在细胞致热因子作用下，通过神经细胞引发交感神经系统兴奋，释放大量兴奋型物质（如去甲肾上腺素素和乙酰胆碱），使身体产生一系列复杂的生理应激反应。棕色脂肪细胞产热增加，血管收缩阻止热量散失，肌肉当中肌细胞的不自主颤抖等等，最终促使人体局部或者全身发热。

免疫系统如何清除感染

免疫系统是人体中一套涉及很多细胞和组织器官的复杂防御体系，人体就是通过免疫系统来清除病原体感染的。免疫系统作为人体的“防御部队”，可以分为常规部队和特种反应部队两种。其中，常规部队是人体与生俱来的，包括体表的皮肤黏膜屏障、体内的血脑屏障和胎盘屏障等，可以屏蔽病原体入侵；固有免疫细胞如吞噬细胞（包括单核/巨噬细胞和中性粒细胞等）及自然杀伤细胞等，遇到入侵的病原体马上格杀。特种反应部队则是人体在出生以后逐渐建立起来的后天防御部队，包括经后天感染某些疾病并病愈后产生的免疫功能以及人工接种疫苗或免疫球蛋白后机体获得的抵抗感染能力。

当病原体气势汹汹地侵袭人体时，我们通常有三道防线来防卫。第一道防线是物理屏障，即皮肤黏膜屏障。完整的皮肤和黏膜使绝大多数病原微生物不能侵害我们的机体。第二道防线是前面提到的免疫系统的常规部队。在机体感染部位，吞噬细胞、自然杀伤细胞等从毛细血管中迁移渗出，吞噬和消灭侵入人体的各种病原体或者释放杀菌物质杀死病原体。第三道防线即为免疫系统的特种反应部队，主要由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成。当病原体突破了第一道和第二道防线进入人体后，T/B淋巴细胞作为特种反应部队的精英，纷纷从高内皮小静脉中迁移、渗出进入到感染部位附近的主战场（淋巴结）内。与此同时，常规部队中的树突状细胞和巨噬细胞捕获了某些病原体并撕掉其面具，并将它们独特的身份信息传递给淋巴细胞。后者变身分化为不同类型的T细胞或浆细胞，获得更强的武器装备。然后进入血液循环并迁移到达感染部位，直接杀伤病原体和受损害的宿主细胞，或者释放抗体灭活抗原、分泌细胞因子增强吞噬细胞消灭病原体的能力，最终实现感染的清除。

由此可见，不论是常规部队还是特种反应部队，免疫细胞迁移到感染部位是人体清除病原体感染的关键环节。免疫细胞在血管内壁表面的黏附和迁移过程涉及免疫细胞和血管内皮细胞表面的多种黏附分子的协同作用。其中，免疫细胞表面一类叫整合素的受体分子是其中的核心成员，它通过与血管内皮表面的一类配体分子特异性结合，使免疫细胞停留并迁移渗出进入到淋巴结或者炎症部位。

发热如何作用于免疫系统

了解了机体免疫系统清除感染的机制，那么在这个过程当中发热是如何作用于机体的免疫系统呢？之前已有学者研究发现发热可以促进免疫细胞向次级淋巴结或外周感染部位的迁移，从而增加与抗原接触机会，有利于免疫系统清除病原体。究其原因，大家猜测主要是一些物理因素：发热可能通过舒张血管来改变血流的动力学指标来促进免疫细胞迁移。但是发热对免疫细胞本身功能的调控及其机制则知之甚少。

图示：发热通过Hsp90-α4整合素热感应信号通路促进T淋巴细胞迁移

近期我们的一项研究成果发现，发热扮演着更加主动的角色，来指导免疫细胞高效黏附并快速迁移到次级淋巴器官或者炎症部位。当小鼠体温达到高热（38.5 °C）及以上水平时，在小鼠免疫细胞内，一种叫做热休克蛋白90（Hsp90）的分子会快速产生，它可以激活免疫细胞表面的α4整合素，从而促使在血液循环中流动的免疫细胞高效、快速地迁移到淋巴结和炎症感染部位清除病原体。

此外，前期一些研究发现发热可能通过其他机制促进免疫细胞迁移。比如：发热促进了血管内皮表面一类整合素分子配体蛋白ICAM-1和趋化因子的表达；发热也可能增强了免疫系统中巨噬细胞和树突状细胞的吞噬能力；发热还可能抑制血管内皮细胞屏障功能促进中性粒细胞到达感染部位。

发烧最好不要立刻使用退烧药

当人体因感染而发烧时，很多人会选择使用退烧药，这样做真的合适吗？首先我们看看退烧药的机制和作用。常用的退热药如对乙酰氨基酚（又称扑热息痛）或阿司匹林（又称乙酰水杨酸），其主要的作用机制都是抑制细胞致热因子的释放，将体温恢复到正常范围内。因此，退烧药的作用仅仅是降低体温，目前还没有发现其对机体感染的清除有直接帮助作用。

值得一提的是，我们的研究结果提示发烧最好不要立刻使用退烧药，因为发烧一段时间有助于免疫系统“开足马力”。正确的做法应该是在病人身体条件许可下，可以让病人体温维持在38.5℃以上一段时间，然后再吃退烧药。当体温达到38.5 °C以上持续6小时可以有效诱导Hsp90的表达，促进免疫细胞高效迁移到感染部位；另外一旦Hsp90被成功诱导，即便体温回归正常水平，Hsp90的表达可以维持大约48小时。因此在发烧一段时间后再用退烧药降温不影响发烧对免疫系统的促进作用。

目前，我们研究组正在尝试利用基因工程技术，来直接提高Hsp90的表达，进而促进免疫细胞的运动能力来清除感染和加强T细胞对肿瘤的杀伤作用，或者破坏Hsp90与α4整合素的结合来抑制机体异常免疫反应。

关于发烧的几个误区

发烧对身体有害？发烧会激活身体的免疫系统，是机体自我保护机制。普通发烧（37.8~40 °C）可以帮助病人抵抗体内感染，通常对清除感染是有好处的。

发烧会烧坏脑子或烧成肺炎？首先需要明确一点的是，发烧作为启动身体的免疫系统应对感染和损伤的重要保护机制，发烧本身并不会造成肺炎、脑炎。相关的炎症是病原体及其感染所造成的。至于发烧对大脑的损伤，目前医学研究认为，体温要达42 °C甚至更高，才会造成脑细胞损害或死亡。通常由感染所引发的发烧很少能超过40.6 °C，除非少数特别的情况，如中暑、热射病等。此时，下丘脑体温调节中枢功能异常，不能正常控制体温范围，可能会达到超高温的水平，这种情况下必须立刻进行降温治疗。

发烧到38.5 °C应该立刻使用退烧药？基于我们的研究结果，体温维持在38.5 °C以上6小时能有效提高机体免疫系统对病原体的清除作用，而且随后体温即便降到正常水平也不会影响免疫系统的激活。对于健康成年人，如果发烧并无其他明显不适症状，可以让体温维持在38.5 °C以上一段时间然后再吃退烧药，这样会极大促进机体免疫系统对外来病原体的清除。考虑到个人身体条件不同，对发烧的耐受也可能不同。婴幼儿、老人、有其它健康状况导致对发烧耐受差的病人，一旦有高热还是要及时就医并遵医嘱。对于健康的成年人，如果发生异常高热并伴随其它明显不适，也需要及时就医明确感染源，对症治疗。

————

编辑 ∑Pluto

来源：新浪科技·科学大家

更多精彩：

☞你绝对没想过原来数学家这么流氓，一言不合就进行暴力证明