PNAS揭秘恶性肿瘤转移根源！一切从一开始就注定了！

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导  读

大量证据表明，基因突变的体细胞可在与正常体细胞的生存竞争中不断进化，最终变成永生不死的癌细胞，而癌细胞的无限制地增殖就会导致肿瘤的发生。在癌变过程中，体细胞的每一次突变，都会在其基因组上留下印迹。

那么，这些印迹对肿瘤的发生、发展及转移有什么样的影响？对生命杀手-恶性肿瘤来说，其转移究竟是基因决定，还是单纯的肿瘤破裂？今天我们就以一篇来自《PNAS》的文章为基础，聊聊恶性肿瘤转移的根源。

肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道，血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的这一过程，恶性肿瘤的转移往往是肿瘤治疗失败的主要原因。恶性肿瘤转移的根本性原因是什么？是单纯地因为肿瘤自身“不堪重负”引发肿瘤破裂而转移，还是归咎于肿瘤原始细胞的恶性突变呢？

5月14日，由杜克大学和南加州大学的科学家共同领导的研究小组发现，肿瘤的许多关键特征由肿瘤原始细胞的基因组决定，其中就包括肿瘤的侵袭性，其会随着时间的推移而逐渐表露。

也就是说，肿瘤破裂仅仅是恶性肿瘤转移的诱因，真正的祸根早在肿瘤形成的早期就埋下了。该研究成果以《Spatial mutation patterns as markers of early colorectal tumor cell mobility》为题发表。

 

研究人员对19个结直肠癌患者肿瘤细胞的多区域和单个腺体数据进行近似贝叶斯计算，指出早期肿瘤细胞的特异性突变对肿瘤转移的影响。研究人员使用基因组测序技术在大多数侵入性样本中发现了早期异常细胞移动，并发现与其相关的特异性突变。

他们发现这种特异性突变是肿瘤扩散所必需的，可导致肿瘤发生致命性变化，而其与四种良性肿瘤中，早期的异常细胞移动并不明显。同时研究人员发现生长期间出现的转移相关性突变是亚克隆或特异性突变，并且仅存在于恶性肿瘤细胞中。

 

早期肿瘤的迁移轨迹

 

研究人员发现良性肿瘤的子细胞与母细胞分裂后可与母细胞标保持相似的状态，并且不会互相混合，这些肿瘤的最终突变形式为半球形，在肿瘤边缘很难检测到相同的特异性突变。

而恶性肿瘤的子细胞分裂后可随机移动，并可与母细胞混合，进而发生异常细胞移动，而且具有相同特异性突变的子细胞可以在早期生长阶段就移动到与之相反的肿瘤部位，而扩大的迁移轨迹可导致更多特异性突变。

 

早期突变对肿瘤良恶性特征的关键作用

肿瘤是从单个祖细胞开始的克隆扩增，因此可将研究结果与基因突变演化树联系起来。基因突变演化树相关研究指出，癌症早期的某些致癌基因突变，似乎是导致肿瘤的罪魁祸首。该理论与这项研究结果不谋而合。

研究人员指出，肿瘤的生长很大程度上取决于初始细胞中存在的驱动因子，这些驱动因子很大程度上影响了肿瘤的侵袭性，这就说明了为什么良恶性肿瘤的表型不同。也就是说，肿瘤一发生就决定了其良恶性，而且非特殊情况下无法改变。

 

恶性肿瘤的重要标志是侵袭性和转移，而这两者都以异常的细胞迁移为主要表现形式。该研究指出，恶性肿瘤正是由于肿瘤原始获得了转移相关的特异性突变，才会在肿瘤生长期间出现越来越多的恶性表型。

简而言之，癌症的第一个细胞应该已经具有侵袭和转移所需的移动表型。这对肿瘤的早期筛查早期诊断具有重要意义，对转移性肿瘤的早期积极治疗和针对早期发生突变的致癌基因研发的药物，有可能成为癌症治疗的关键。

 

参考资料：

Spatial mutation patterns as markers of early colorectal tumor cell mobility

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