寻百会：哈佛教授刘小乐CRISPER抗癌新起点

2017 年 10 月 3 日 线性资本 徐铭谦

小线菌

刘小乐教授一直是小线菌心目中的女神，很开心能够在线性资本年会现场听到她的精彩演讲。她创立的寻百会应用CRISPER和大数据挖掘技术，从基因精准医疗方向探寻治疗癌症的方式，与线性资本的理念不谋而和。线性资本近期完成了对寻百会的天使轮投资，并将长期关注AI+医疗领域的投资机会。

小线菌

刘小乐教授简介

刘小乐博士，目前美国哈佛大学公共卫生学院与Dana-Farber 癌症研究所终身教授，和Dana-Farber 癌症研究所功能性癌症表观遗传学中心主任，2009年至今担任同济大学生命科学与技术学院讲座教授，2012年被聘为长江讲座教授，刘小乐博士于2002年取得斯坦福大学生物医学信息学博士和计算机科学辅修博士学位。她的主要研究方向是通过整合全基因组ChIP-chip/Seq、核小体定位、组蛋白修饰、基因表达谱、基因组序列等数据，构建计算和统计模型来发现转录与表观遗传在癌症系统中的调控机制。至今，她教授的学生中已有15个博士或博后在知名大学任教。

CRISPR基因编辑技术

基因的定向编辑主要分为基因靶向和基因编辑两步，类似于我国阅兵式上不能缺席“东风”精确制导导弹一样，需要导航定位，也需要携带最后“boom”的弹头。目前基因编辑已经发展到第三代。CRISPR/Cas9的出现成为了基因编辑领域的革命性产品，技术能精确、有效地在活的真核细胞中对基因组进行编辑。相比前两代，不仅成本低、制作简便而且快捷高效。该方法以风暴般的速度席卷了整个科学界，加上精准医疗大数据的加持，市场之大，难以想象。

CRISPR技术三个阶段

主要技术

高通量基因组学

高通量测序技术一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，能够极大的提高效率和降低成本，是是基因组学研究领域一个具有里程碑意义的事件。

具体到癌症研究，通过培养上百万细胞，用CRISPR病毒库，每个细胞敲除不同基因。然后通过高通量测序，确定不同基因的功能。这种方法单次可以生产千万量数级的数据，找到癌症可用药靶点和药品作用机制。

生物信息大数据发掘

刘小乐教授由于生物医学信息学和计算机的复合背景，在生物信息领域做了很多开拓性科研成果，包括开发应用最广泛的CRISPR筛选设计算法。

寻百汇癌症精准医疗的三大方向

合成致死解决对抑癌基因用药难点

目前精准医疗，对肿瘤细胞进行测序，通过发现基因变异找到靶向药物。但由于抗药性，靶向药物几年内就会失效。难点在于，如何减少抗药性及联合用药的选择。另外，很多癌症是由于抑癌基因缺失引起的，理论上讲无法用药。

寻百会通过Crisper高通量筛选，发现抗药性基因或者使药物敏感度增加的基因。抑癌基因虽然不能直接用药，但根据合成致死原理，可以对相关基因进行用药。

对癌症免疫治疗的联合用药

免疫抗体治疗通过恢复病人的免疫力治疗癌症，但仅有少数病人对免疫抗体敏感。同时，大量的公司生产免疫抗体，联合用药可以提高效能但是目前用药选择主要靠盲目试验。寻百会通过动物试验及高通量筛选，寻求联合用药方法。据刘小乐教授介绍，由于美国2020攻克癌症计划，美国癌症协会临床检验数据将成立5个数据中心，刘小乐教授得到了一个数据中心的授权，从而能够更好的找到对免疫抗体敏感的病人，使制药公司和病人双方获益。

表观遗传学

表观遗传学研究基因不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。研究发现，25%癌症是因为一个表观遗传学调控基因的问题，但表观遗传学单独用药基本没用作用。举个例子，细胞分化相当于从山顶滑雪，表观遗传相关癌症相当于滑雪掉沟里。相关单药相当于加一个梯子，但很难说正好合适可以从沟里爬出来。通过CRISPER筛选，找到能够和表观遗传联合用药的药物。