把微生物变成“超级工厂”，合成生物学在深圳将如何发展？ | 科研圈专访

合成生物学是一门新兴的交叉学科，通过改变微生物内部的代谢途径使它们合成需要的产品，在产业上具有较好的应用前景。科研圈专访加州大学伯克利分校合成生物学家、中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）合成生物化学研究中心主任杰·基斯林（Jay Keasling）及研究员罗小舟，谈谈这一学科在深圳的发展前景。

罗小舟（左）和基斯林（右）在实验室里。图片由受访者提供。

科研圈记者 戚译引

有一个笑话说：“21 世纪是生命科学的世纪，因为学生物的转行到各行各业。”但是在生物学领域里，有一个分支正在不断吸纳着来自其他领域的人才，那就是合成生物学。

合成生物学改变微生物内部的化学路径，使它合成我们需要的产品，而这个过程需要与其他许多领域的科学家协作完成。例如最近，一种能制造“大麻啤酒”的酵母菌登上了《自然》（Nature），它有望帮助制药公司以较低的成本批量生产大麻中的各种化学成分。论文第一作者为加州大学伯克利分校（University of California, Berkeley）的罗小舟（Xiaozhou Luo）和迈克尔·A·赖特（Michael A. Reiter），通讯作者为合成生物学家杰·基斯林（Jay Keasling）。

基斯林也是中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）合成生物化学研究中心主任，最近在深圳出差。科研圈对基斯林和罗小舟进行了视频采访，谈谈酵母菌、合成生物学和在深圳的发展计划。

驾驭微生物的力量

大麻中的多种活性物质统称大麻素（cannabinoids），其医疗用途最近受到全世界的广泛关注。但种植大麻在许多国家受到严格管制，而且大麻素通常只聚集在大麻的树脂腺中，提取后还需要经过分离提纯，才能得到不同的成分，因此用大麻生产大麻素成本较高。这些因素都为大麻的应用造成了阻碍。

而用酵母制造大麻素可以很好地避免这些问题。基斯林团队将大麻中的相关基因插入啤酒酵母，使得酵母能够利用半乳糖合成四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）。其中，THC 是大麻中主要的精神活性物质；而 CBD 没有精神活性，被认为有较高的医疗应用价值，一种含有 CBD 的药物已经被 FDA 批准用于治疗癫痫。更加令人惊喜的是，如果用不同的脂肪酸“投喂”这些酵母菌，它们能够合成自然界中不存在的大麻素类似物，这为新药研发提供了许多新的候选分子。

通过利用微生物内部的化学通路，合成生物学能够以较低的成本获得大量纯净的产物。使用合成化学方法得到的大麻素价格高达每千克 4 万美元（约合人民币 27 万元），而基斯林估计，酵母菌生产的大麻素的价格仅为每千克 400 美元左右（约合人民币 2700 元）。此前，基斯林研究团队使用经过改造的酵母菌生产抗疟疾药物青蒿素，于 2013 年实现了量产。该实验室还进行生物燃料和通用化学品方面的研究。

多学科合作

合成生物学属于生物学、化学等学科的交叉领域，这项研究本身也体现了这种趋势。论文作者一共 21 人，其中有分析化学家、软件工程师和生物信息学家等，来自加州大学伯克利分校的多个院系和其他多家研究机构。

基斯林说：“合成生物学不仅是生物学，而是生物学与其他许多学科的结合。”他提到了化学、计算、机器人学和机器学习四个方面。化学在其中占据重要地位；因为对微生物测序的竞争变得越发激烈，计算机科学家能够帮助团队分析基因序列，找出需要的基因；最后，基因编辑方面的工作将由机器人完成，能够节约大量的时间和人力。

合成生物学的发展也大大受益于人工智能这一新兴学科，或者说机器学习。基斯林说：“对这些经过编辑的微生物，我们收集了大量数据，了解它们的行为和代谢过程。而因为它们十分复杂，我们很难去理解和组织数据，因此我们需要机器学习、人工智能的帮助。”

多学科合作也有利于建设多样化的团队。基斯林说：“团队多样性能产生新的想法。我们做的是前沿研究，所以新的想法至关重要……并且，和我这个年龄段的人相比，和年轻人在一起尤其更容易产生新的想法。如果你在这个领域有了一定的经验，那么你总会觉得什么方法行不通；而如果你不了解什么方法失败了、什么方法成功了，那么你可能就会愿意放手一试。”

从实验室到工厂

在合成生物学领域，完成实验室研究仅仅是第一步。接下来，这些经过改造的酵母菌由位于旧金山湾区的创业公司 Demetrix 接手，以接受进一步改造，生产符合市场需求的产品。基斯林说：“创业公司是完成这类产品转化的一种良好途径，因为它通常围绕核心技术创立，并且创始人通常很熟悉这项技术，能够保证技术接下来的良好发展。”

多学科协作和产业的发展将对科研人才的就业起到一定的带动作用。最新统计数据显示，在美国，受雇于私企的博士比例已达到 42%，首次接近学术界（43%）。尤其在生命与健康科学领域，许多年轻科学家进入了生物技术公司，2017 年仅有 23% 的博士获得或即将获得终身教职。

随着基斯林的合成生物学实验室落地深圳，这一趋势最终也将蔓延到中国。罗小舟说：“在深圳，合成生物学与产业有着十分密切的合作联系，包括美国的产业和中国的产业。许多企业已经意识到，合成生物学家能够帮助他们实现一些目标。所以我想，在私企，合成生物学领域将为博士就业作出不小的贡献。”

合成生物学落地深圳

基斯林介绍，深圳实验室的目标不仅是改造微生物来进行生产，还包括围绕相关技术发展产业。具体而言，这一目标可以拆分成三步：首先是在深圳发展合成生物化学领域，使其能够与合成化学相匹敌；其次是培养研究生和博士后，增强中国的年轻科研力量，发展专利池；最后是建立企业，以环境友好的方式进行生产。基斯林说：“（环境友好型企业）在未来将有巨大的需求，尤其是在中国。”

在研究方向方面，实验室正在招募有链霉菌或谷氨酸棒状菌研究经验的科研人员。基斯林介绍，链霉菌培养成本低廉，甚至能用农业废弃物培养，而且它们有着复杂的化学反应，因此具备较大的改造潜力；而谷氨酸棒状菌能够制造氨基酸，已经被广泛应用于生产维生素等营养补充剂，因此这方面的研究成果能够快速实现转化。

中国科学院深圳先进技术研究院（SIAT）合成生物化学研究中心团队，图片由受访者提供。

合成生物学也是一门年轻的学科。这一领域的全球竞赛——国际基因工程机器大赛 iGEM（International Genetically Engineered Machine，iGEM）面向高中生和本科生举办，2004 年首次举办时只有 5 个团队共 31 人参加；到刚刚结束的 2018 年比赛，参赛者已经超过 6000 人。合成生物学家正在把微生物改造成“超级工厂”，用廉价、清洁、高效的方式生产我们需要的产品，青蒿素和大麻素仅仅是一个开始。

（如果你有兴趣加入 Keasling 实验室，请点击查看职位信息。）

参考资料：

1. Fda.gov. (2018). FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived from marijuana to treat rare, severe forms of epilepsy. [online] Available at: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm611046.htm [Accessed 19 Mar. 2019].

2. Intagliata, C. (2019). Budding Yeast Produce Cannabis Compounds. [online] Scientific American. Available at: https://www.scientificamerican.com/podcast/episode/budding-yeast-produce-cannabis-compounds/ [Accessed 19 Mar. 2019].

3. Sanders, R. (2013). Launch of antimalarial drug a triumph for UC Berkeley, synthetic biology. [online] Berkeley News. Available at: https://news.berkeley.edu/2013/04/11/launch-of-antimalarial-drug-a-triumph-for-uc-berkeley-synthetic-biology/ [Accessed 19 Mar. 2019].

4. Langin, K. (2019). In a first, U.S. private sector employs nearly as many Ph.D.s as schools do. [online] Science | AAAS. Available at: https://www.sciencemag.org/careers/2019/03/first-us-private-sector-employs-nearly-many-phds-schools-do [Accessed 19 Mar. 2019].

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