华人科学家开发眼部细胞再生技术，可让失明小鼠重见光明

就在我们人体眼睛的后部，有这样一些神奇的细胞，他们可以修复某些由于眼部疾病所带来的损伤。但到目前为止，科学家还没有研究出一种可以利用这一原理治疗眼睛的方法。

不过就在最近，一组研究人员称他们已经找到一种方法，可以诱导一种被称为米勒神经胶质细胞（Müller glia）的细胞在小鼠眼中再生出一种光受体细胞。根据这篇 8 月 15 日发表在《自然》杂志上的研究，这些再生出的细胞可以检测到入射进眼睛的光线并与眼内的其他细胞建立神经网络连接，从而将这些信号传递到大脑，这一重要的步骤为治愈某些遗传性眼病和伤害带来了更多的可能性。

但也有其他人对这种说法表示怀疑，他们认为这些信号可能来自眼中现有的光敏感细胞，而不是再生的新感光细胞。

图 | 研究人员指出，利用小鼠视网膜中的细胞可以制造出新的光感受器（右边的细胞），这些光感受器可以将光转化为脑可以处理的电信号。（来源：Science）

马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院的神经科学家塞斯∙布莱克绍（Seth Blackshaw）说：“我比所有其他人都更希望这些是再生细胞的作用。但我对这项研究的成果感到十分怀疑。”

这项新的研究也是长期以来的试图光感受器再生研究的一部分，光感受器是一种视网膜中的神经元，负责将入射光转换为电信号。其中，锥形受体细胞即视锥细胞负责我们的日间视觉及颜色的感知，而杆状受体细胞——即视杆细胞——则更为敏感，即使在在低光照条件也可以感知到微弱的光。一旦这些细胞受损，亦或是负责这些细胞产生的电信号传递到大脑的视网膜神经节细胞受损，都将引起视力受损，甚至导致失明。

图 | 视网膜神经元（来源：Wikipedia）

假如人类眼睛的结构和斑马鱼的类似，上面所说的那些损失就不那么令人痛苦了。鱼类和两栖动物眼中的米勒神经胶质细胞（Müller glia）可以自我分裂并且这些分裂的细胞专门用于去替代那些受损或丢失的神经元细胞。而哺乳动物的眼睛却不会那样自发地修复自己。米勒神经胶质细胞负责为自己周围的细胞提供支持和滋养，但除了在细胞受损的情况下，米勒胶质细胞并不会轻易主动再生神经元——不过尽管如此，它们似乎也只制造相对少量的新细胞。

纽约市西奈山伊坎医学院的神经科学家陈波（Bo Chen）和他的同事们希望，可以在不损害眼睛的情况下让光感受器细胞再生。“我们所做的，就是试图唤醒自我修复机制，就像斑马鱼体内的机制。”他说。与目前也在研究开发中的另一种眼部疾病治疗方法——将干细胞插入视网膜以再生神经元——相比，这种方法可能具有更小的侵入性和破坏性。

在之前的工作中，陈博士的团队通过在鼠眼内注射一种含有某基因的无害病毒来获得米勒神经胶质细胞，这种无害病毒里的基因可以产生一种有助于调节细胞增殖的蛋白质。陈波说，胶质细胞产生的细胞类似于干细胞，但这些干细胞并没有继续分裂分化，实际上这些干细胞之后没有任何发展。

在这项新研究中，他和同事们在第一轮研究的 2 周后又进行了第二轮基因转移的尝试，在健康鼠的眼内另外注入三种基因，这些基因通常可以诱导正在发育中的眼睛中的细胞成为视杆细胞。他们发现，当米勒神经胶质细胞被这些携带基因的病毒靶向结合后，它诱导再生出来的细胞在其结构和信号传导能力方面都与视杆细胞类似。

图 | 两轮基因转移实验（来源：Nature）

接着，研究人员在失明小鼠身上尝试了同样这种方法，这些实验失明小鼠眼睛结构中仍然有视杆细胞和视锥细胞，但缺少两个允许这些光感受器继续传递信号至大脑的关键基因。因此这一次，研究人员在失明小鼠体内除了注射了可以诱导视杆细胞发育的三个基因外，还加入了纠正视杆细胞中信号传导缺陷的基因——这样视杆细胞将光转化的电信号都将可以传达至大脑。

当研究人员将这只小鼠置于有光环境下时，小鼠的接收视觉信号的大脑部分显示为处于活跃状态。研究小组这样就可以得出结论，新的再生出的视杆细胞显然已经与视网膜神经节细胞连接并成功传递了视杆细胞感知到的信息。

德克萨斯州休斯顿大学视光学院的细胞和发育神经生物学家德博拉·奥特森（Deborah Otteson）评论道：“在这之前从来没有人能够再生出一种外观和功能与原生的光感受细胞如此相似的一种。”但她也指出，在这次试验中，即使在再生出最多的新视杆细胞的小鼠体内，其视杆细胞密度也仅为健康小鼠视网膜上的 0.2％。我们可以想象，这只治疗之后的小鼠可能感觉到一些光，但他却无法辨认出任何形状或物体。

“他们已经解决了所有问题中的第一部分，现在的问题是，怎么将研究的成果扩大，使再生细胞的密度更大。”奥特森说。她说，如果研究人员可以让米勒神经胶质细胞产生更多的光感受器，那么有朝一日，可以用这种方法帮助那些因为视网膜脱落或遗传性色素性视网膜炎而失去视杆细胞而失去视力的人重见光明。

（来源：Pixabay）

而为了治疗另外一种疾病，比如说随着年龄增长发病率增加的的黄斑变性，研究人员将不得不研究另外的方法，可以诱导米勒胶质细胞再生出视锥细胞。此外，他们必须能够对引发这些疾病的各种基因突变进行识别并纠正。

肯塔基州路易斯维尔大学的神经生物学家 Maureen McCall 评价说，这项工作在修复视杆细胞的研究上“向前迈出的一大步”，但他也同时指出，该团队仍需要证明，在那些视网膜细胞可能无法正常连接和相互作用的患者体内，用这种方法再生出的视杆细胞能够在患病者的眼睛中发育且正常工作。

不过，布莱克绍（Blackshaw）对这次试验的结果有着不一样的解释：失明小鼠体内现有的视杆和视锥细胞在实验之后被修复，或者是由于它们体内被注射了带有修正基因的病毒，或者是因为米勒神经胶质细胞与它们共享了该基因的产物。

在上述两者中的任何一种情况下，小鼠大脑收到的视觉信号都不是来自新再生出的视杆细胞，而是来自具有自恢复功能的已有的光感受细胞。他说，这项研究还应当使用一下化学标记技术，这样就可以证明最终传导信号给大脑的视杆细胞的到底是不是来自米勒神经胶质的再生功能。

不过，陈波一直说他和他的团队已经进行了这样的标记实验，尽管在发表的文章中并没有对标记进行描述，而且他们通过其他几种方法彻底证明了这些视杆细胞是再生出的。他还引用了对照实验来证明，在对照实验中他们并没有没重新编码的视杆细胞修正基因转移至米勒胶质细胞。在这种情况下，大脑中并没有显示有接收到视觉信号，这意味着已有的视杆细胞并没有被恢复。

现在，陈波和他的团队正在探索其他的可能会诱导米勒神经胶质细胞产生更大批量的视杆细胞的基因。他们还准备进行实验，以测试他们的方法是否也适用于人类视网膜细胞，目前，他们已经在实验室培养皿中准备了一些人类视网膜细胞。

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编辑：好重呀 

校审：戴青

参考：http://www.sciencemag.org/news/2018/08/eye-regeneration-technique-lets-blind-mice-see-light