东南大学附属中大医院：肾小管上皮细胞分泌外泌体miRNA在肾损伤中促进M1巨噬细胞的活化

2019 年 5 月 20 日 外泌体之家

肾小管间质炎症是急性和慢性肾损伤的共同特征，然而肾小管上皮细胞的初始损伤驱动肾小管间质炎症的机制仍不清楚。近日，来自东南大学附属中大医院刘必成、吕林莉课题组的研究人员发现，TECs释放的外泌体miRNA可通过传递损伤信号激活巨噬细胞来引发肾小管间质炎症。该研究发表于Cell death and Differentiation杂志上（IF 8.000）。

肾小管间质炎症是许多类型的急性和慢性肾损伤的共同特征，了解肾小管间质炎症的发生机制是将为开发有效的肾病治疗方法起关键作用。肾管状上皮细胞（TECs）是肾脏中最多的细胞类型，并且在正常和病理条件下发挥不同的调节功能。TEC通常是由缺氧、蛋白尿、毒素、代谢紊乱和衰老引起的损伤的最初部位。越来越多的证据表明，肾小管不仅是作为损伤的受害部位，也是一些肾病进展的驱动部位。然而，肾小管初始损伤引发肾脏炎症和纤维化的机制仍不清楚。

研究表明，肾管状上皮细胞和间质细胞之间的联系可能在组织修复、再生和疾病进展中起重要作用。TECs是组织损伤后趋化因子和细胞因子的来源，其通过将炎性细胞募集到受损肾脏中来促进肾损伤。巨噬细胞是介导炎症过程的主要免疫细胞。然而，在间质炎症发展过程中TEC衍生的炎症信号传播到巨噬细胞的机制仍然未知。

外泌体是所有细胞类型释放的细胞外囊泡，最初被认为是细胞释放的垃圾。在过去的几十年中，许多研究已经确定外泌体通过将细胞特异性货物（包括蛋白质、脂质和遗传信息）转移到受体细胞来介导细胞内通讯。课题组之前研究表明，从TECs到巨噬细胞的CCL2 mRNA经外泌体转移是白蛋白诱导的肾小管间质炎症的关键机制。微小RNA（miRNA）是一类小的非编码RNA，其通过结合靶mRNA调节基因表达以进行降解或翻译抑制。最近的研究发现，miRNA通常在外泌体中富集，并通过囊泡介导的细胞通讯进而影响细胞功能。 miR-486-5p从内皮细胞集落形成细胞通过外泌体向内皮细胞的运动可以防止内皮损伤。免疫细胞也可以摄取外泌体miRNA来调节炎症反应。越来越多的证据也证明了miRNA在肾脏疾病和炎症性疾病发展中的重要作用。然而，外泌体miRNA在肾小管间质炎症发展中的作用仍然很不清楚。

在这项研究中，研究人员探讨了TECs衍生的外泌体miRNA在肾小管间质炎症发生中的作用。在LPS诱导的急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，研究人员检测了肾外泌体中的总microRNA表达谱，并且发现miR-19b-3p在TEC衍生的外泌体中是增加最显着的miRNA。在阿霉素（ADR）诱导的慢性蛋白尿肾病模型中也发现了类似的结果，其中也发现了外泌体miR-19b-3p的释放。TEC衍生的外泌体miR-19b-3p一旦被释放，就会被巨噬细胞内化，通过靶向NF-κB/ SOCS-1导致巨噬细胞的M1表型极化。双荧光素酶报告基因测定证实SOCS-1是miR-19b-3p的直接靶标。纯化后的TEC衍生的外泌体在小鼠中引起肾小管间质炎症，并且通过抑制miR-19b-3p可以逆转炎症的发生，证明外泌体miR-19b-3p在启动肾脏炎症中的致病作用。临床上，研究人员在尿外泌体中发现了高水平的miR-19b-3p，并且与糖尿病肾病患者的肾小管间质炎症的严重程度相关。因此，外泌体miR-19b-3p介导受损TECs和巨噬细胞之间的通讯，导致M1巨噬细胞活化。外泌体/ miR-19b-3p / SOCS1通路在肾小管间质炎症中起着重要的病理作用，可能会成为肾脏疾病的新治疗靶点。

参考文献：Lv LL, Feng Y, Wu M, Wang B, Li ZL, Zhong X, Wu WJ, Chen J, Ni HF,Tang TT, Tang RN, Lan HY, Liu BC. Exosomal miRNA-19b-3p of tubular epithelial cells promotes M1 macrophage activation in kidney injury. Cell Death Differ. 2019 May 16. doi: 10.1038/s41418-019-0349-y.