陆军军医大学：在骨关节炎中MSCs分泌的外泌体通过抑制mTOR保护关节软骨免受损伤

骨关节炎是一种常见的致残性关节病，目前的治疗手段有限，而间充质干细胞来源的外泌体具有维持软骨细胞稳态并改善动物模型中骨关节炎病理学表型的能力。来自陆军军医大学杨柳、陈林、倪振洪课题组的研究人员在Biomaterials杂志（IF 8.806）发表文章，发现髌下脂肪垫MSC来源的外泌体可以保护软骨免受损伤并改善骨关节炎模型小鼠的步态异常。该研究成果未来可为骨关节炎提供一种新的潜在治疗策略。

 

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是老年人群中最常见的退行性关节病之一，其主要特征是软骨退化、滑膜炎症和软骨下骨重建。软骨细胞体内平衡的失调导致骨关节炎的进展。目前对骨关节炎的治疗有限，很难预防骨关节炎的发生和发展。因此，需要探索预防和治疗骨关节炎的新策略。

 

间充质干细胞（MSCs）在动物和临床前研究中具有恢复软骨再生的潜力。近年来越来越多的研究表明，基于MSC的疗法对软骨再生的功效归因于外泌体将特定的货物递送至受体细胞的旁分泌活性。外泌体是由许多细胞分泌的膜结合囊泡，是细胞间通讯的关键信使。外泌体直径大小在30-150nm之间，可以在细胞间转移传递生物活性脂质、核酸和蛋白质等。 MSCs衍生的外泌体在各种生理条件下比干细胞本身更加稳定，并且在一定程度上具有免疫特性，适合用于治疗干预。据报道，MCSs衍生的外泌体对软骨保护有效，源自人胚胎MSCs的外泌体能促进软骨再生。骨髓MSCs衍生的外泌体在体内和体外保护软骨免于变性。源自miR-140-5p过表达的人滑膜间充质干细胞的外泌体可促进大鼠模型软骨再生，减缓膝关节骨关节炎的进展。总之，MSCs衍生的外泌体是骨关节炎患者的有希望的治疗策略，可以针对外泌体临床应用进行进一步的优化。

 

脂肪来源的MSC在再生医学中具有治疗前景，尤其是在骨关节炎的治疗中。研究团队此前的研究显示，髌下脂肪垫（infrapatellar fat pad，IPFP）来源的MSC（IPFP-MSC）与壳聚糖/透明质酸纳米颗粒结合促进了软骨形成分化。然而，IPFP来源的MSCs是否能以外泌体依赖的方式保护软骨是未知的。由于在临床关节镜手术中，从骨关节炎患者获得人IPFP是相对可行的，研究人员希望利用IPFP-MSCs衍生的外泌体成为骨关节炎治疗的新潜在策略。

 

自噬是所有真核细胞中高度保守的降解过程。研究表明，软骨生物学中存在着自噬的发生，自噬延迟了骨关节炎的病理进展。自噬增加COL2A1和蛋白聚糖表达，同时降低IL-1β处理的软骨细胞中软骨降解酶MMP13和ADAMTS5水平。在软骨细胞中敲除Atg5（一种关键的自噬相关基因）可促进小鼠的骨关节炎。相反，mTOR的软骨特异性缺失可以通过增强自噬活性来保护小鼠免于骨关节炎。此外，通过关节内注射雷帕霉素对mTOR的药理学抑制可以激活自噬并有效地减轻骨关节炎的病理表型。REDD1的缺乏通过调节自噬加剧了损伤诱导的骨关节炎的严重程度，而且通过一些方法激活自噬能够减轻软骨损伤。简而言之，自噬在骨关节炎进展中起关键作用，靶向自噬可能是骨关节炎治疗的一种有前景的策略。

 

在这项研究中，研究人员对髌下脂肪垫（IPFP）MSCs衍生的外泌体（IPFP-MSC-Exos）在体外和体内对骨关节炎的作用和潜在机制进行了研究。数据显示，IPFP-MSC可以产生大量的IPFP-MSC-Exos，表现出外泌体的典型形态特征。IPFP-MSC-Exos改善体内骨关节炎严重程度，抑制细胞凋亡，增强基质合成，降低体外分解代谢因子的表达。此外，IPFP-MSC-Exos可部分抑制mTOR进而显著增强软骨细胞中的自噬水平。外泌体RNA-seq显示miR-100-5p的水平可以与mTOR的3'-非翻译区（3'UTR）结合。IPFP-MSC-Exos降低mTOR 3'UTR的荧光素酶活性，而抑制miR-100-5p可逆转IPFP-MSC-Exos降低的mTOR信号传导途径。关节内注射miR-100-5p拮抗剂可显著减弱IPFP-MSC-Exos介导的体内对关节软骨的保护作用。综上所述，IPFP-MSC衍生的外泌体通过维持软骨稳态来保护关节软骨免受损伤并改善骨关节炎模型小鼠的步态异常，其机制可能与miR-100-5p调节的mTOR依赖的自噬途径的抑制有关。由于在临床上通过关节镜手术能够从骨关节炎患者获得人IPFP，因此IPFP-MSC衍生的外泌体可能是未来骨关节炎的潜在疗法。

 

 

参考文献：Wu J, Kuang L, Chen C, Yang J, Zeng WN, Li T, Chen H, Huang S, Fu Z,Li J, Liu R, Ni Z, Chen L, Yang L. miR-100-5p-abundant exosomes derived from infrapatellar fat pad MSCs protect articular cartilage and ameliorate gaitabnormalities via inhibition of mTOR in osteoarthritis. Biomaterials. 2019 Mar20; 206:87-100.

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