【2018 ASCO】新数据、新组合：PARP抑制剂治疗晚期复发卵巢癌—卵巢癌系列报道（三）

作者：刘继红 教授

来源：肿瘤资讯

2018年ASCO的主题为“传递新知，拓展精准医学版图”-“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。ASCO作为众多改变临床实践的重要研究成果的首发学术舞台，一直备受瞩目。今年ASCO年会上有关复发卵巢癌治疗，主要集中在PARP抑制剂（PARPi）及抗血管生成治疗。

               

刘继红

教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院妇科主任、宫颈癌诊治单病种管理首席专家；
中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）副主任委员；
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员；
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员；
中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）副主任委员；
广东省医学会妇产科学分会主任委员、妇科肿瘤学组组长；
广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会首届主任委员、常务副主任委员；
广东省医院协会肿瘤防治管理分会妇科肿瘤专业委员会主任委员；
卫生部癌症早诊早治项目专家委员会子宫颈癌专家组成员；
《癌症》杂志常务编委，《中华妇产科杂志》和JGO等多个学术期刊的编委。

卵巢癌是威胁女性健康的重要疾病，初始治疗主要包括手术及含铂化疗。尽管卵巢癌初治有效率较高，但绝大多数患者会在两年之内出现复发。根据复发时间间隔，可分为铂敏感复发（platinum-sensitive recurrent， PSR）和铂耐药复发。NOVA研究结果显示，PSR患者在接受二线化疗达到完全缓解/部分缓解（CR/PR）后，使用niraparib维持治疗可以显著延长患者PFS，对比安慰剂组PFS达21个月VS 5.5个月。随后ARIEL 研究结果进一步证实了PARPi维持治疗的疗效。2018年NCCN指南推荐对于铂敏感复发的卵巢癌患者，无论是否行二次细胞减灭术，在以铂类为基础的二线化疗后达到CR/PR的病例，可给与PARPi （niraparib、rucaparib、olaparib）的维持治疗。

在2018 ASCO年会上，有关铂敏感复发卵巢癌治疗的研究报道，主要集中在PARP抑制剂及抗血管生成治疗方面。

PARP抑制剂

ARIEL3研究更新：无论基线有无大块残余病灶，rucaparib维持治疗均可获益（Abs 5537）

ARIEL3是一项双盲、安慰剂对照的III期研究，两个关键的入组条件为PSR卵巢癌，FoundationFocusCDxBRCA检测确认存在BRCA突变。2:1随机分入rucaparib组（口服600 mg）或安慰剂组。初步分析发现，rucaparib组较安慰剂显著提高所有亚组PFS。本次数据更新探索性分析了基线有无大块残余病灶（> 2 cm，BICR评估）是否影响rucaparib疗效。将患者分为2个亚组：伴或不伴大块型残余病灶。并分析3个预设亚组的PFS：BRCA突变、HRD阳性（BRCA突变或BRCA野生型/杂合性丧失）和所有意向治疗人群（ITT）。

数据截止至2017年4月15日，是否伴有大块残余病灶状态各预设亚组PFS数据下表。

点评：该研究的重要发现是，对于基线有无大块残余病灶的PSR卵巢癌患者，化疗后用rucaparib维持治疗均可获益。在三个预设亚组中，BRCA突变、HRD阳性和总体人群中均有一致性的获益，以BRCA突变亚组获益最明显。 

抗血管生成药物

Bevacizumab跨线治疗铂敏感复发卵巢癌（Abs 5506）

该研究目的是对一线使用过bevacizumab治疗的复发卵巢癌患者，继续使用bevacizumab联合铂类化疗是否可延长PFS。入组标准为：FIGO分期IIIB-IV期铂敏感复发卵巢癌；一线治疗使用过bevacizumab；ECOG PS≤2。共计405例患者按1：1比例随机给予含铂双药化疗±bevacizumab，且bevacizumab维持治疗至疾病进展。首要研究终点为PFS。患者中位年龄61岁，一线含铂化疗结束后治疗间隔≥12个月的患者占64%，完成一线bevacizumab维持治疗的患者占72%。中位随访20.3个月，复发后联合和不联合bevacizumab的中位PFS分别为11.8个月和8.8个月(HR =0.51, p < 0.001)。

联合和不联合bevacizumab中位OS分别为26.6个月和27.1个月(HR= 0.97, 95%CI: 0.70-1.35, p = 0.98)。

点评：Bevacizumab应用于卵巢癌的治疗，在一线治疗、铂敏感和铂耐药复发患者中，均显著延长PFS，但没有OS获益。在该bevacizumab跨线治疗的三期研究中，出现了同样的结果，只延长了PFS没有OS获益。目前，bevacizumab在卵巢癌治疗中是“雪中送炭”还是“锦上添花”，仍有争议，主要是无法证明OS的获益。bevacizumab跨线治疗在结肠癌研究中取得成功，但在肺癌研究中却是失败的， 究竟bevacizumab能否凭借PFS获益数据取得跨线治疗卵巢癌的适应症，还需要拭目以待。

PARPi联合抗血管生成药物

Olaparib联合Cediranib治疗复发性卵巢癌II期研究（Abs 5519）

这项II期研究的目的是评价Olaparib联合Cediranib治疗铂敏感或铂耐药复发卵巢癌的疗效，并进一步分析相关生物标志物。入组标准为卵巢癌复发后未使用过抗血管生成药物或PARPi，治疗前后需进行组织活检，分为铂敏感和铂耐药两个队列，用药方案为Cediranib 30mg/日，联合Olaparib 200mg 每日两次。 70例患者中有35例为PSR高级别浆液性卵巢癌。

铂敏感患者

铂耐药患者

点评：既往研究数据显示Olaparib联合 Cediranib可显著延长铂敏感复发卵巢癌患者的PFS，但是联合治疗在铂耐药患者中的疗效还不明确。该研究结果显示Olaparib联合Cediranib治疗铂敏感复发和铂耐药复发的卵巢癌都显示出了很好的临床疗效。在铂敏感复发卵巢癌中，无论gBRCA是否突变，Olaparib联合Cediranib均可获益。在铂耐药复发卵巢癌中，gBRCA突变患者反应率更高，在BRCAwt患者中也有一定疗效。 

未来研究

Niraparib联合Bevacizumab用于卵巢癌一线治疗后的维持治疗（Abs TPS5606）

这是一项II期、单臂、开放标签的OVARIO研究，旨在评价Niraparib联合Bevacizumab维持治疗晚期卵巢癌的疗效。计划入组患者90例，研究对象为无论BRCA 或 HRD状态的 IIIb/IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，一线含铂化疗后CR/PR的患者。研究首要终点为18个月时PFS，次要研究终点包括PFS、OS、后续治疗时间、安全性和耐受性。根据患者基线体重和/或血小板计数计算Niraparib起始剂量，对体重≥77 kg且血小板≥150,000/μL的患者给予300 mg qd，体重< 77 kg和/或血小板< 150,000/μL者给予200 mg qd，Bevacizumab15 mg/kg  q3w至15个月。

点评：PARPi单药治疗在复发卵巢癌中的疗效确切，与其他药物联合治疗卵巢癌的研究也正在进行中，比如联合肿瘤免疫抑制剂，以及抗血管生成药物Bevacizumab、Cediranib等。此次ASCO会议上报道了正在进行的Niraparib联合Bevacizumab用于卵巢癌一线治疗后维持治疗的研究设计。此外，还有olaparib联合vistusertib (mTORC1/2 抑制剂)用于复发的内膜癌、卵巢癌及三阴性乳腺癌初期的疗效分析。期待这些研究的结果，将来会为临床实践提供依据。

往期回顾：

【2018 ASCO】新风采、新组合：卵巢癌免疫治疗-卵巢癌系列报道（一）

【2018 ASCO】PARP抑制剂单药在复发卵巢癌后线治疗中显示持久疗效！-卵巢癌进展系列报道(二)

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