《Nature》子刊：siRNA介导的基因沉默可降低药物的肝毒性

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导  读

一直以来，很多癌症患者一直饱受化疗的痛苦，其中大多由于脱发、骨髓抑制等毒副作用，而众所周知，大多化疗药都是以肝脏为代谢途径，因此很多化疗药物都具有肝毒性，进而影响了患者的化疗效果。近来，针对这一现象，《Nature》子刊有了相关的报道。

siRNA介导的基因沉默是细胞内监控寄生的遗传物质、沉默无用的信息模板和调节自然的时空转换的一种分子机制。这一古老而又迷人的系统现已被公认为是坚定基因功能、调控基因表达和改变基因表型的简单而有效的方法。

研究发现，一种名为REVERSIR的模块化、序列特定方法，可以增强任何长效药物的治疗效果，而GalNAc-siRNA（短干扰RNA）结合物可使RNAi（RNA干扰）的药理机制得到控制。

GalNAc（三价N-乙酰半乳糖胺） - siRNA结合物平台导致了RNAi1-4的治疗潜力显着的改善，使在肝脏中有效的mRNA敲减效力持续维持几个月。基于这个延长的持续时间，RNAi疗法便可受益于某种技术，这种技术能够减弱靶mRNA的逆转技术并提供更好的药理学控制，其理想的属性是用于实体治疗。

 

REVERSIR的设计

REVERSIR活动是序列特异性的，因为即使是单个错配也是有害于siRNA活性的逆转。特定序列的管理或不同长度的乱序REVERSIR没有影响总肝中的引导链的量或与免疫沉淀有关的Ago2。另外，REVERSIR仅在领头链存在时，才能被Ago2的免疫沉淀回收，从而为REVERSIR提供Ago2免疫沉淀参与RISC序列互补的引导链的直接证据。

《Nature》报告了一个有效的，可概括的REVERSIR设计模板（具有5个LNA的9聚体），使siRNA活性逆转具有单一低剂量的SC管理。该研究为临床提供全面的见解来获取寡核苷酸的治疗法，如抗miR。GalNAc-siRNA的一个子集显示大鼠肝毒性在超生理的剂量，许多这些肝毒性的发现通过GalNAc-siRNAs用REVERSIR技术处理减毒。

这表明引导链驱动的是RNAi介导的杂交基于目标的脱靶效应，而不是化学修饰或竞争RISC加载内源性小RNAs，这似乎是大鼠肝毒性的一个重要驱动因素。 REVERSIR技术可以证明，该治疗有益于提供更好的控制GalNAc-siRNA的作用持续时间，特别是在急性适应症中，也为基因沉默技术的应用提供了更好的发展前景。

 

siRNA介导基因沉默的机制

 

参考文献:

I.Z., A.C., M.M., Reversal of siRNA –mediated gene silencing in vivo

 

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