系统学指导的放线菌万古霉素类化合物的快速筛选与发现

项目名称： 系统学指导的放线菌万古霉素类化合物的快速筛选与发现

项目编号： No.31200010

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 微生物学、植物学

项目作者： 王浩

作者单位： 中国医学科学院医药生物技术研究所

项目金额： 26万元

中文摘要： 放线菌是天然活性产物最重要的微生物来源，万古霉素类化合物是由放线菌非核糖体多肽合成酶（Non-Ribosomal Peptide Synthetase，NRPS）催化合成的一类糖肽类抗生素，具有广谱的抗革兰氏阳性菌活性，尤其抗临床耐药菌，因而有极其重要的临床药用价值。万古霉素类NRPS基因簇具有其特别的进化规律，本项目将对已发表的6个万古霉素类NRPS基因簇序列作系统发育分析，研究主结构合成酶基因和后期修饰酶基因的系统进化方式，阐明与相应产物结构之间的相关性，为放线菌万古霉素类化合物的筛选研究提供理论依据；根据系统发育分析结果选择合适的基因作为标记基因，从主结构合成和后期修饰两个层次上构建万古霉素类化合物的最佳基因筛选模型，为放线菌万古霉素类化合物的筛选提供快速有效的方法；对筛选出来的有价值的万古霉素类产物，进行活性、毒理、药理代谢方面研究，并进一步作生物合成基因簇的克隆研究。

中文关键词： 系统发育；非核糖体多肽合成酶；万古霉素类化合物；放线菌；基因筛选

英文摘要： Vancomycin group compounds belong to the glycopeptide class of antibiotics, which are effective in the treatment of Gram-positive bacterial infections, and more importantly, it is useful in the treatment of clinically resistant Staphylococcus aureus. Vancomycin group antibiotics are synthesized by non-ribosomal peptide synthetase (NRPS) in actinomycetes, and their gene clusters have special principles of phylogentic evolution. In this research, phylogenetic analysis of six published gene clusters of vancomycin group will be conducted to reveal the evolutionary mode of enzyme genes for main skeleton synthesis and tailoring enzyme genes. A link of evolutionary relation of these genes and their product structures is expected to be established, which would provide a theoretical basis for the genetic screening of vancomycin group compounds in actinomycetes. Appropriate genes will be chosen,according to the results of phylogenetic analysis above,as genetic markers of vancomycin group NPRS for screening. A model of genetic screening of vancomycin group antibiotics in actinomycetes will be build based on level of main skeleton synthesis and post tailoring. Thousands of actinomycetes strains wil be screened by this model, and further study will be done for some valuable vancomycin group compounds we found, such as bioact

英文关键词： Phylogeny；Non-Ribosomal Peptide Synthetase；Vancomycin group compounds；Actinomycetes；Genetic screening