脂毒性在糖尿病肾病足细胞胰岛素抵抗中的作用和机制

项目名称： 脂毒性在糖尿病肾病足细胞胰岛素抵抗中的作用和机制

项目编号： No.81500553

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 胥莹

作者单位： 山东大学

项目金额： 18万元

中文摘要： 糖尿病肾病是引起终末期肾衰的首位病因，针对糖尿病肾病的发生机制进行深入的研究具有重要的意义。新近发现足细胞本身的胰岛素抵抗是糖尿病肾病重要的早期病理生理标志，且能通过级联反应最终导致糖尿病肾病的发展。但是，足细胞胰岛素抵抗的发生机制尚不明确。脂毒性是糖尿病肾病发生发展的重要机制，但脂毒性在足细胞中的作用未明。我们前期研究发现高糖环境下足细胞存在脂代谢的异常。我们推测高糖诱导的脂毒性是足细胞胰岛素抵抗的重要机制。乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2）是脂肪酸氧化的关键酶，我们前期研究发现通过抑制ACC2能改善脂代谢。本项目拟在前期研究基础上应用体内和体外实验相结合的办法，分别应用siRNA干扰ACC2和制作足细胞特异的ACC2基因敲除小鼠模型，深入探讨高糖诱导的脂毒性在足细胞胰岛素抵抗中的作用及机制。我们的研究结果可以完善糖尿病肾病的脂毒性理论，并对寻找早期干预糖尿病肾病的靶点进行有意义的探索。

中文关键词： 糖尿病肾病；足细胞；胰岛素抵抗；脂毒性；乙酰辅酶A羧化酶2

英文摘要： The mechanisms underlying diabetic nephropathy (DN), the leading cause of End Stage Renal Disease (ESRD), is still not fully understood. Recent researches have suggested podocyte insulin resistance participates in the development of diabetic nephropathy in early stage. However, the mechanisms underlying podocyte insulin resistance in diabetic patients remain unclear. It is proposed that lipid metabolism is disturbed in high glucose cultured podocytes. We hypothesize that high glucose induced lipotoxicity causes the occurrence of podocyte insulin resistance in diabetic nephropathy. Acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) silence leads to faster β-oxidation, which has been proven to have protective effects. By in vivo and in vitro experiments, using ACC2 RNAi and mouse model of podocyte specific deletion of ACC2 separately, we will closely look into the role and mechanisms of high glucose induced lipotoxicity in podocyte insulin resistance. The current study will be helpful to further understand the pathogenesis of lipotoxicity in diabetic nehpropathy, and the manipulation of lipid metabolism might act as a promising therapeutic intervention.

英文关键词： diabetic nephropathy;podocyte;insulin resistance;lipotoxicity;acetyl-CoA carboxylase 2