国内外泌体领域进展总结（2019年4月）

2019 年 5 月 8 日 外泌体之家

4月份国内新出的外泌体和细胞外膜泡领域论文不完全统计有115篇。IF>10的9篇，10>IF>5的34篇。本期主要内容包括：巨噬细胞外泌体lncRNA调控肿瘤代谢、微针贴片结合间充质干细胞外泌体的促进毛发再生、心力衰竭患者来源的外泌体microRNA、胚胎干细胞外泌体的工程化和载药、Rab27a上游调控蛋白KIBRA、M1极化巨噬细胞的外泌体、人羊膜上皮细胞外泌体促进卵巢功能恢复等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。

1. 中山大学宋尔卫/苏士成组：巨噬细胞外泌体lncRNA调控肿瘤代谢

Chen, F., et al. (2019)."Extracellular vesicle-packaged HIF-1 alpha-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells." Nat Cell Biol 21(4): 498-510. IF=19.064

前期详细报道：【NCB】中山大学宋尔卫/苏士成组：巨噬细胞外泌体lncRNA调控肿瘤代谢

2. 加州大学洛杉矶分校生物工程系顾臻教授&中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员：由头发衍生的角蛋白制成的治疗微针贴片结合间充质干细胞外泌体和小分子药物UK5099，用于促进头发再生

Yang, G., et al. (2019). "A Therapeutic Microneedle Patch Made from Hair-Derived Keratin for Promoting Hair Regrowth." ACS Nano 13(4): 4354-4360. IF=13.709

激活毛囊干细胞（HFSC）以促进毛囊再生有望用于脱发治疗，同时仍然存在挑战，如，开发能够提高治疗效率和易于施用的方案。该研究描述了一种可拆卸的微针贴片介导的药物递送系统，主要由毛发衍生的角蛋白制成，用于持续递送HFSC活化剂。结果表明，这种微针装置与间充质干细胞（MSC）衍生的外泌体和小分子药物UK5099结合，可以在减少剂量的情况下提高治疗效率，在小鼠模型中，通过两轮治疗，可在6天内促进色素沉着和头发再生。与皮下注射外泌体和局部施用UK5099相比，这种基于微针的透皮药物递送方法效果更好。

3. 河北医科大学第二医院：心力衰竭患者来源的外泌体中microRNA-21-5p的失调破坏了外泌体修复再生能力

Qiao, L., et al. (2019)."microRNA-21-5p dysregulation in exosomes derived from heart failure patients impairs regenerative potential." J Clin Invest 130. IF=13.251

前期详细报道：河北医科大学第二医院：心力衰竭患者来源的外泌体中microRNA-21-5p的失调破坏了外泌体修复再生能力

4. 上海交通大学附属六院邓志锋教授、汪泱教授：胚胎干细胞外泌体通过工程化改造使其具有靶向特性，作为化疗药物输送载体，用于胶质母细胞瘤治疗

Zhu, Q., et al. (2019). "Embryonic Stem Cells-Derived Exosomes Endowed with Targeting Properties as Chemotherapeutics Delivery Vehicles for Glioblastoma Therapy." Adv Sci (Weinh) 6(6): 1801899. IF=12.441

外泌体是纳米级膜囊泡（30-100 nm），可以很容易地穿透血脑屏障，安全地输送治疗药物，并用靶配体进行修饰。胚胎干细胞（ESCs）由于几乎无限制的自我更新，可为临床应用提供了丰富的外泌体来源。以前的研究表明，ESC分泌的外泌体（ESC-exos）具有抗肿瘤特性。然而，尚不清楚ESC-exos是否抑制胶质母细胞瘤（GBM）的生长。在该研究中，证实了ESC-exos的抗GBM作用，然后制备了c（RGDyK）修饰的和装载紫杉醇（PTX）的ESC-exos，命名为cRGD-Exo-PTX。然后使用体外GBM模型和体内皮下和原位异种移植物模型研究工程化外泌体是否更有效地递送至GBM细胞而不是单独的游离药物。结果表明，cRGD-Exo-PTX通过增强靶向性显著提高了PTX在GBM中的疗效。这些数据表明，ESC-exos可能是GBM的强大治疗载体，或可用于许多其它疾病。

5. 山东省立医院的杜怡峰老师与王永祥老师课题组：调控外泌体分泌的Rab27a上游调控蛋白KIBRA

Song, L., et al. (2019). "KIBRA controls exosome secretion via inhibiting the proteasomal degradation of Rab27a." Nat Commun 10(1): 1639. IF=12.353

前期报道：Nature子刊：山东省立医院研究发现调控外泌体分泌的Rab27a上游调控蛋白KIBRA

6. 中山大学&康奈尔大学&中国药科大学：外泌体驱动的锚定纳米颗粒追踪有肺转移的原位乳腺癌进行特异性化疗

Xiong, F., et al. (2019)."Pursuing Specific Chemotherapy of Orthotopic Breast Cancer with Lung Metastasis from Docking Nanoparticles Driven by Bioinspired Exosomes."Nano Lett. IF=12.08

乳腺癌从局部组织发展而来，其特征在于涉及区域淋巴结和远处器官的明显转移模式，这是乳腺癌患者高死亡率的主要原因。该研究通过计算模拟预测由月桂酸官能化的Pt（IV）前药（Pt（lau））、人血清白蛋白（HSA）和卵磷脂组成的最佳锚定纳米颗粒（NP），通过纳米沉淀制备，并通过荧光光谱法验证。据报道巨噬细胞优先被乳腺癌募集，Rex（由鼠RAW 264.7细胞自发分泌的外泌体）被分离以包封NP。这种称为NPs/Rex的高性能递送系统具有所需的物理化学性质，增强的胶体稳定性和氧化还原触发的释放曲线。对细胞动力学的研究证明，NPs/Rex通过多种途径内化，避免了双层包埋，并且在胞质溶胶中生物还原后成功地制成了铂化核酸。通过观察顺铂对NPs/Rex处理后细胞增殖和细胞周期的特征性作用，证实了Pt（lau）的细胞内活化。在体内应用期间，生物诱导的Rex涂层赋予锚定NP具有延长的血液循环周期，智能器官倾向性和增强的生物相容性，以及用于脂肪垫和肺转移性结节的原位肿瘤中的乳腺癌细胞的强力铂（Pt）化学疗法。因此，这种有利的纳米平台可能为目前临床上使用的Pt抗癌药物的衍生化和开发提供有价值的见解。

7. 郑州大学：连续细胞间递送纳米系统增强ROS诱导的抗肿瘤治疗

Wang, B., et al. (2019)."Sequential Intercellular Delivery Nanosystem for Enhancing ROS-Induced Antitumor Therapy." Nano Lett. IF=12.08

尽管最近在增强光动力疗法功效方面取得了进展，但基于高效活性氧（ROS）的治疗方法，特别是在恶性肿瘤治疗中，仍然具有挑战性。减轻肿瘤组织的缺氧已被认为是增强基于ROS的治疗效果的有吸引力的策略。然而，经常忽略的是，缺氧区域通常位于肿瘤的深处，因此通常是不可接近的。为了解决这些局限性，该研究构建了连续的细胞间递送系统（MFLs/LAOOH@DOX），其由在脂质双层中掺杂有亚油酸氢过氧化物（LAOOH）的膜融合脂质体（MFL）和包封在内部的抗肿瘤多柔比星（DOX）组成。该研究中，LAOOH是体内脂质过氧化的主要产物之一，被选为ROS产生剂，其依赖于Fe（2+）而不是氧和其他外部刺激产生ROS。在增强的渗透和驻留效果后，MFL/LAOOH@DOX首先与血管周围区域中的肿瘤细胞膜融合，同时选择性递送LAOOH进入质膜和DOX的按需细胞内释放。通过与细胞外囊泡搭便车，作为细胞膜天然成分的LAOOH最终逐渐扩散到邻近细胞和整个肿瘤。结合随后施用纳米Fe3O4，通过LAOOH在整个肿瘤组织中在肿瘤细胞膜上特异性地产生ROS。该研究提供了一种增强基于ROS的抗肿瘤治疗效率的新方法。

8. 海军军医大学附属长海医院苏佳灿课题组：内皮细胞分泌具有骨靶向作用的生物相容性外泌体能够改善骨质疏松

Song, H., et al. (2019). "Reversal of Osteoporotic Activity by Endothelial Cell-Secreted Bone Targeting and Biocompatible Exosomes." Nano Lett. IF=12.08

前期报道：海军军医大学：内皮细胞分泌具有骨靶向作用的生物相容性外泌体能够改善骨质疏松

9. 長庚紀念醫院：KDM6A-KLF10强化反馈机制加重糖尿病足细胞功能障碍

Lin, C. L., et al. (2019). "AKDM6A-KLF10 reinforcing feedback mechanism aggravates diabetic podocyte dysfunction." EMBO Mol Med. IF=10.293

糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因。尽管足细胞功能障碍（也称为肾小球内脏上皮细胞）与糖尿病肾病密切相关，但足细胞功能障碍的机制仍然模糊不清。该研究确定KDM6A，一种组蛋白赖氨酸去甲基化酶，通过上调其下游靶标KLF10产生正反馈回路来加强糖尿病足细胞功能障碍。足细胞中KLF10的过表达不仅抑制包括去甲肾上腺素在内的多种足细胞特异性标志物，而且还反过来增加KDM6A的表达。进一步显示KLF10通过直接结合基因启动子以及甲基转移酶Dnmt1的募集来抑制nephrin表达。重要的是，小鼠中KDM6A或KLF10的失活或敲除显著抑制糖尿病诱导的蛋白尿和肾损伤。与该发现一致，对照受试者相比，KDM6A和KLF10蛋白或mRNA的水平在肾组织或人糖尿病肾病患者的尿外泌体中显著升高。因此，研究结果表明，靶向KDM6A-KLF10反馈环可能有利于减轻糖尿病引起的肾损伤。

10. 南京大学医学院附属鼓楼医院检验科李智洋老师和东南大学生物电子学国家重点实验室何农跃老师

Huang, R., et al. (2019). "A Sensitive Aptasensor Based on a Hemin/G-Quadruplex-Assisted Signal Amplification Strategy for Electrochemical Detection of Gastric Cancer Exosomes." Small: e1900735. IF=9.598

前期报道：东南大学：基于Hemin / G-Quadruplex辅助信号放大系统的适体传感器用于胃癌外泌体的电化学检测

11. 陆军军医大学杨柳、陈林、倪振洪课题组：在骨关节炎中MSCs分泌的外泌体通过抑制mTOR保护关节软骨免受损伤

Wu, J., et al. (2019)."miR-100-5p-abundant exosomes derived from infrapatellar fat pad MSCs protect articular cartilage and ameliorate gait abnormalities via inhibition of mTOR in osteoarthritis." Biomaterials 206: 87-100. IF=8.806

前期报道：陆军军医大学：在骨关节炎中MSCs分泌的外泌体通过抑制mTOR保护关节软骨免受损伤

12. 【综述】厦门大学颜晓梅教授课题组：纳米生物颗粒和细胞器的流式细胞术分析

Lian, H., et al. (2019). "Flow Cytometric Analysis of Nanoscale Biological Particles and Organelles."Annu Rev Anal Chem (Palo Alto Calif). IF=8.756

在单粒子水平上分析纳米级生物粒子和细胞器（BPO）是深入研究生物科学的基础。流式细胞术是一种多功能技术，已经成熟用于真核细胞的分析，但传统的流式细胞仪很难满足纳米级BPO的灵敏度要求。高灵敏度流式细胞仪的最新进展使得对纳米级BPO进行精确、灵敏和特异性分析成为可能，对细菌、线粒体、病毒和细胞外囊泡（EV）具有特殊益处。该综述讨论了灵敏性增强的意义、挑战和努力，随后介绍了纳米级BPO的流式细胞仪分析。随着纳米流式细胞仪的发展，可以检测单个小至27纳米病毒和小至40纳米的EV，可以设想纳米级BPO分析中更令人兴奋的应用。

13. 安徽中医药大学药学院陈卫东教授、王雷课题组：来自M1极化巨噬细胞的外泌体通过激活巨噬细胞介导的炎症来增强紫杉醇抗肿瘤活性

Wang, P., et al. (2019). "Exosomesfrom M1-Polarized Macrophages Enhance Paclitaxel Antitumor Activity by Activating Macrophages-Mediated Inflammation." Theranostics 9(6): 1714-1727. IF=8.537

目的：外泌体（Exos）是由几乎所有细胞类型分泌的膜包裹的囊泡，参与细胞间通讯和调节。它们还因其作为天然治疗平台和给药系统而受到关注。经典活化的M1巨噬细胞通过释放促炎因子来抑制肿瘤生长。该研究探究了M1-外泌体（M1-Exos）作为药物载体的适合性及其对NF-κB信号通路的影响，并进一步检测巨噬细胞复极化是否可以增强化疗药物的抗肿瘤活性。方法：采用超速离心法从M1-巨噬细胞中分离M1-Exos，并通过透射电子显微镜、纳米粒子追踪分析、动态光散射和蛋白质印迹进行表征。然后将M1-Exos用作紫杉醇（PTX）载体以制备纳米制剂（PTX-M1-Exos）。使用相对简单的轻微超声方法来制备药物递送系统（PTX-M1-Exos）。通过MTT和体外流式细胞术检测PTX-M1-Exos对癌细胞的细胞毒性。携带4T1瘤小鼠用于检测体内PTX-M1-Exos的治疗效果。结果：在M1-Exos体外与巨噬细胞共培养时，乳腺癌细胞中caspase-3的表达增加。在M1-Exos中暴露巨噬细胞后，促炎细胞因子的产生增加。M1-Exos提供了促炎环境，其通过胱天蛋白酶-3介导的途径增强了抗肿瘤活性。对携带肿瘤的小鼠的M1-Exos的处理在体内表现出抗肿瘤作用。同时，PTX-M1-Exos的治疗表现出比M1-Exos或PTX组更高的抗肿瘤效果。结论：研究结果表明，M1-Exos作为载体将PTX传递到肿瘤组织中，并且还增强了化疗药物在小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤作用。

14. 中山大学肿瘤防治中心：酸性微环境上调早期肝细胞癌中的外泌体miR-21和miR-10b促进癌细胞增殖和转移

Tian, X. P., et al. (2019)."Acidic Microenvironment Up-Regulates Exosomal miR-21 and miR-10b in Early-Stage Hepatocellular Carcinoma to Promote Cancer Cell Proliferation and Metastasis." Theranostics 9(7): 1965-1979. IF=8.537

理由：肝细胞癌的发病率正在全球范围内上升。据预测，近一半的早期肝细胞癌（E-HCC）患者会发生复发。失调的pH（E-HCC的标志）与预后不良相关。已显示酸性微环境促进外泌体的释放，膜囊泡被认为是与肿瘤进展、复发和转移相关的细胞间通讯器。因此，该研究的目的是鉴定可能调节E-HCC进展的酸性微环境诱导的外泌体，并探索其在E-HCC中的机制和临床意义。方法：采用miRNA芯片分析和LASSO logistic统计模型鉴定主要功能性外泌体miRNA。进行侵袭和划痕测定以检查HCC细胞的迁移和侵袭。免疫印迹和免疫荧光用于检测HCC细胞中的上皮-间质转化（EMT）。染色质免疫沉淀（ChIP）用于分析HIF-1α和HIF-2α与miR-21和miR-10b的启动子区域的结合。结果：HCC的酸性微环境与患者预后不良有关。来自在酸性培养基中培养的HCC细胞的外泌体可以促进受体HCC细胞的细胞增殖、迁移和侵袭。将miR-21和miR-10b鉴定为酸性HCC衍生的外泌体中最重要的功能性miRNA。此外，酸性微环境引发HIF-1α和HIF-2α的激活并刺激外泌体miR-21和miR-10b表达，在体内和体外均显著促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭。在E-HCC患者中，血清外泌体miR-21和miR-10b水平与晚期肿瘤分期和HIF-1α和HIF-2α表达相关，并且是E-HCC患者的无病生存的独立预后因素。最重要的是，该报道开发了一种纳米药物来靶向外泌体miR-21和/或miR-10b，并检测其在体内对HCC的治疗效果。结论：研究结果表明，HCC中酸性微环境诱导的外泌体miR-21和miR-10b可促进癌细胞的增殖和转移，可作为HCC的预后分子标志物和治疗靶点。

15. 湖南大学生物纳米与分子工程湖南省重点实验的王柯敏教授团队：通过双金纳米颗粒辅助信号放大的表面等离子共振直接定量癌外泌体

Wang, Q., et al. (2019). "Direct quantification of cancerous exosomes via surface plasmon resonance with dual gold nanoparticle-assisted signal amplification." Biosens Bioelectron 135:129-136. IF=8.173

前期报道：湖南大学：通过双金纳米颗粒辅助信号放大的表面等离子共振直接定量癌外泌体

16. 四川大学华西医院国家老年疾病临床医学研究中心彭勇、魏霞蔚课题组：外泌体tRNA衍生的tsRNA可作为肿瘤诊断生物标志物

Zhu, L., et al. (2019). "Exosomal tRNA-derived small RNA as a promising biomarker for cancer diagnosis." Mol Cancer 18(1): 74. IF=7.776

前期报道：四川大学华西医院：外泌体tRNA衍生的tsRNA可作为肿瘤诊断生物标志物

17. 浙江大学医学院附属妇产科医院：外泌体let-7d-3p和miR-30d-5p作为诊断生物标志物用于宫颈癌及其前体的非侵入性筛查

Zheng, M., et al. (2019)."Exosomal let-7d-3p and miR-30d-5p as diagnostic biomarkers for non-invasive screening of cervical cancer and its precursors." Mol Cancer18(1): 76. IF=7.776

18. 中国医科大学附属第四医院普通外科刘金钢、李航宇课题组：lnRNAHOTAIR通过调节RAB35和SNAP23来促进肝细胞癌外泌体分泌

Yang, L., et al. (2019). "Longnon-coding RNA HOTAIR promotes exosome secretion by regulating RAB35 and SNAP23 in hepatocellular carcinoma." Mol Cancer 18(1): 78. IF=7.776

前期报道：中国医科大学：lnRNA HOTAIR通过调节RAB35和SNAP23来促进肝细胞癌外泌体分泌

19. 【综述】中南大学湘雅口腔医院&四川大学华西医院：来自不同起源的细胞外囊泡在头颈癌微环境中的作用

Xie, C., et al. (2019). "The role of extracellular vesicles from different origin in the microenvironment of head and neck cancers." Mol Cancer 18(1): 83. IF=7.776

20. 【综述】浙江大学第二附属医院：外泌体在癌症转移中的新兴作用和治疗价值

Wu, M., et al. (2019). "Emerging roles and therapeutic value of exosomes in cancer metastasis." Mol Cancer18(1): 53. IF=7.776

21. 哈尔滨医科大学附属第四医院泌尿外科徐万海课题组：CD103阳性的肿瘤干细胞外泌体促进肾透明细胞癌的EMT进程和肿瘤转移

Wang, L., et al. (2019). "CD103-positive CSC exosome promotes EMT of clear cell renal cell carcinoma: role of remoteMiR-19b-3p." Mol Cancer 18(1): 86. IF=7.776

前期报道：哈尔滨医科大学附属第四医院：CD103阳性的肿瘤干细胞外泌体促进肾透明细胞癌的EMT进程和肿瘤转移

22. 【综述】电子科技大学：外泌体协调的缺氧肿瘤微环境

Meng, W., et al. (2019). "Exosome-orchestrated hypoxic tumor microenvironment." Mol Cancer 18(1): 57. IF=7.776

23. 【综述】南方医科大学深圳医院：细胞外囊泡在胃癌发展、微环境、抗癌药物耐药和治疗中的作用

Huang, T., et al. (2019). "Theroles of extracellular vesicles in gastric cancer development, microenvironment, anti-cancer drug resistance, and therapy." Mol Cancer 18(1): 62. IF=7.776

24. 【综述】中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究员：肿瘤微环境中的细胞外囊泡

Han, L., et al. (2019)."Extracellular vesicles in the tumor microenvironment: old stories, butnew tales." Mol Cancer 18(1): 59. IF=7.776

25. 四川大学华西医院：Exo-circRNAs——一种新的抗癌治疗范例

Bai, H., et al. (2019)."Exo-circRNAs: a new paradigm for anticancer therapy." Mol Cancer18(1): 56. IF=7.776

26. 锦州医科大学赵亮、梁佳、史一杰课题组：外泌体-姜黄素通过抑制AKT/GSK-3β相关的Tau蛋白磷酸化有效改善AD小鼠的认知功能

Wang, H., et al. (2019)."Curcumin-primed exosomes potently ameliorate cognitive function in ADmice by inhibiting hyper phosphorylation of the Tau protein through the AKT/GSK-3beta pathway." Nanoscale 11(15): 7481-7496. IF=7.233

前期报道：锦州医科大学：外泌体-姜黄素通过抑制AKT/GSK-3β相关的Tau蛋白磷酸化有效改善AD小鼠的认知功能

27. 台湾阳明大学：RAB27B激活的干细胞样肿瘤外泌体提供生物标志物microRNA-146a-5p，促进肿瘤发生并与结直肠癌中的免疫抑制性肿瘤微环境相关联

Cheng, W. C., et al. (2019)."RAB27B-activated secretion of stem-like tumor exosomes delivers the biomarker microRNA-146a-5p, which promotes tumorigenesis and associates with an immunosuppressive tumor microenvironment in colorectal cancer." Int JCancer. IF=7.36

28. 南京医科大学：lncRNA SBF2-AS经外泌体的传递增强了胶质母细胞瘤对替莫唑胺的化疗耐药性

Zhang, Z., et al. (2019)."Exosomal transfer of long non-coding RNA SBF2-AS1 enhances chemoresistance to temozolomide in glioblastoma." J Exp Clin Cancer Res38(1): 166. IF=6.217

前期报道：南京医科大学：lncRNA SBF2-AS经外泌体的传递增强了胶质母细胞瘤对替莫唑胺的化疗耐药性

29. 国际和平妇幼保健院赖东梅组：人羊膜上皮细胞外泌体miRNA促进卵巢功能恢复

Zhang, Q., et al. (2019). "Human Amniotic Epithelial Cell-Derived Exosomes Restore Ovarian Function by Transferring MicroRNAs against Apoptosis." Mol Ther Nucleic Acids 16:407-418. IF=5.66

前期报道：国际和平妇幼保健院赖东梅组：人羊膜上皮细胞外泌体miRNA促进卵巢功能恢复

30. 南京医科大学第一附属医院蔡卫华课题组：神经干细胞衍生的小细胞外囊泡通过激活自噬减轻创伤性脊髓损伤后的细胞凋亡和神经炎症

Rong, Y., et al. (2019). "Neuralstem cell-derived small extracellular vesicles attenuate apoptosis and neuroinflammation after traumatic spinal cord injury by activating autophagy." Cell Death Dis 10(5): 340. IF=5.638

前期报道：南京医科大学第一附属医院：神经干细胞衍生的小细胞外囊泡通过激活自噬减轻创伤性脊髓损伤后的细胞凋亡和神经炎症

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