Young ALKademy ：青年群体的智慧，探索ALK+一线34.8个月PFS耐药后的治疗

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Young ALKademy 的设计主旨是problem based learning，即基于问题的学习模式。简单来说是通过前期个体自我探索，中期团队陈述-挑战-沟通，后期形成全体共识的，一种以学习者为中心的教学法。

2018年8月11日，由CSCO-Young 举办的2018年第二场Academy在青岛成功举办。本次讨论的议题为“What if the patients failed after 1L 34.8m?”，探索ALEX研究中阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者在取得 34.8个月长PFS后，耐药后的治疗策略。

ALK探索 workshop：what if the patients failed 1L ALESENSA?

李晓燕组：ALK耐药检测篇

李晓燕、艾星浩、吴芳

小组共识一 ：鼓励基于NGS的ALK抑制剂的耐药机制探索

通过对克唑替尼耐药机制的探索，可知耐药后检测具有众多意义。第一，促进了后续二代和三代ALK TKI的开发。第二、改变了ALK阳性患者的整体治疗格局，对耐药机制的深入探讨为二、三代药物用于一线治疗提供了理论依据。第三，指导耐药后的精准治疗，如基于不同耐药突变类型选择相应敏感的药物克服耐药，使ALK阳性患者获得长期生存。第四、NGS可发现更多耐药位点，有助于加深对ALK阳性NSCLC耐药机制的理解，有助于进行临床转化研究。然而，现实中ALK TKI耐药检测开展受限，可能原因如下：第一，耐药突变类型较多且复杂，已获批治疗克唑替尼耐药的二代ALK抑制剂，其适应症并未要求检测耐药突变类型。第二，ALK阳性患者中，尚缺乏类似IMPRESS、AURA3的循证医学证据支持耐药检测，只有小样本回顾性分析和病例报道。第三，后代ALK TKI的不可获得性和NGS检测平台不规范也是导致中国临床实践中ALK耐药检测率不高的重要原因。尽管如此，仍需鼓励应用NGS检测ALK抑制剂的耐药机制，尤其在二代ALK抑制剂推向一线后更是如此。

小组共识二：ALK TKI耐药后的液体活检技术尚待探索

对于EGFR-TKI耐药患者，目前NCCN和CSCO指南均推荐在无法获取组织的情况下，可采用液体活检检测耐药突变，指导治疗。但对于ALK-TKI耐药的患者，目前只有一些小样本的研究初步探索了进行液体活检的可行性，在NCCN及CSCO指南并未提及。IASLC NSCLC液体活检共识推荐进行ctDNA高通量NGS检测ALK继发突变及其他耐药分子机制。尽管如此，仍需注意的是，在晚期肺癌患者中，ctDNA检测结果与肿瘤组织样本检测结果可能不完全一致，因此，基于液体活检的结果能否指导治疗仍有争议，目前科研价值大于临床价值。但毫无疑问，这方面的探索是非常有必要的，期待未来能更好服务患者。 

何勇组：ALK依赖耐药篇

何勇、项轶、李际盛

小组共识一：降低ALK融合蛋白的表达或增加药物剂量有望克服ALK基因拷贝数增加介导的ALK依赖性耐药

因ALK基因CNG/扩增介导的克唑替尼耐药发生率约为6-18%；而二代ALK TKI耐药的患者，ALK基因CNG/扩增的发生率不详。如何克服ALK基因CNG/扩增介导的耐药？可能策略包括：第一，降低ALK融合蛋白的表达。HSP90分子伴侣蛋白对融合蛋白稳定性发挥功能起很重要作用。临床前研究显示，HSP90抑制剂IPI-504用于ALK依赖的NSCLC模型，可以快速下调EML4-ALK蛋白表达，诱导肿瘤退缩。目前已有多项ALK TKI联合HSP90抑制剂的研究正在开展。第二，增加药物剂量。在ALK阳性的晚期NSCLC患者中，病例报道提示对于阿来替尼治疗失败后的患者，增加药物剂量至900mg bid，肿瘤可继续缓解。

小组共识二 ：在二代ALK TKI耐药患者中， ALK依赖的耐药突变发生率更高，建议根据耐药突变类型选择后续治疗

一代和二代ALK-TKI的整体耐药机制是不同的，一代中仅有20-30%是来自ALK依赖性耐药，这其中10%是G1202R，而二代中50-70%是ALK依赖性耐药，其中40-60%是G1202R，而G1202R是可以更多被Lorlatinib所治疗。

关于变异体方面，来自北美的研究结果显示，V1和V3接受一线克唑替尼治，或者2代ALK TKI的疗效均无差异；但V3患者接受三代ALK TKI Lorlatinib的疗效好于V1患者。其中克唑替尼耐药后V1和V3患者ALK耐药突变发生率分别为14%和33%，所有患者均未检测到G1202R突变；二代ALK TKI耐药后，V1和V3患者ALK耐药突变发生率分别为42%和66%，ALK G1202R突变发生率分别为0%和44%（P=0.001）。

而V3的患者使用不同二代ALK-TKI发生ALK依赖性耐药突变的几率是不同的。Brigatinib为9%，塞瑞替尼为34%，阿来替尼为56%。所以阿来替尼耐药后继续使用靶向治疗的可能性比其他二代ALK-TKI要高。

不同ALK TKI0对ALK耐药突变的敏感性存在差异，总结见下表，建议根据患者的突变类型选择相应的ALK抑制剂治疗。

刘喆组：克服非ALK依赖性耐药

刘喆、岳东升、田攀文 

小组共识一：ALK抑制剂联合靶向/免疫治疗克服替代性致癌驱动基因激活导致的非ALK通路依赖性耐药

替代性致癌驱动基因激活可促进细胞生存和增殖，且这一作用与EML4-ALK无关，可伴随ALK融合蛋白的丢失。已在ALK融合蛋白的上游和下游识别到替代性致癌驱动基因包括KIT扩增，EGFR突变和激活，KRAS突变和扩增，IGF-1R表达和激活，IRS-1表达，MET激活和MEK突变。考虑合理使用ALK抑制剂和其他靶向药物（如：MEK抑制剂）和/或免疫制剂联合治疗。基础研究提示，EML4-ALK融合蛋白会上调PD-L1表达，引起T细胞的凋亡，而ALK靶向治疗可下调PD-L1表达，解除T细胞抑制，增强免疫治疗的疗效。IMPOWER150研究入组了部分EGFR/ALK阳性的患者，亚组分析显示ALK阳性患者也能从Atezolizumab+紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗中取得显著的PFS获益，这一联合治疗模式值得考虑。

小组共识二：阿来替尼有效渗透进入CNS，克服药代动力学导致的治疗失败

药物需要穿透血脑屏障进入脑内，而血脑屏障包含P-gp和BCRP等药物外排转运蛋白，它们可在药物穿透血脑屏障进入CNS前，通过主动外排作用将其驱逐出血脑屏障。克唑替尼是P-gp的作用底物，而Ceritinib是P-gp和BCRP的共同底物，因此，克唑替尼和Ceritinib在CNS中可能无法达到控制疾病所需的暴露量，从而可使CNS成为肿瘤生长的避难所。与克唑替尼和Ceritinib不同，阿来替尼不是P-gp的底物，因此其脑-血浆比率高。临床前研究显示，阿来替尼可有效渗透进入CNS。因此，阿来替尼在CNS中可能具有保护作用，可预防或推迟脑转移的发生。 

小组共识三：ALK耐药后发生组织学类型转化的患者，可组织学类型改变给予相应治疗或考虑联合靶向或免疫治疗

6项研究报道了ALK阳性NSCLC患者接受ALK TKI治疗耐药后出现组织学类型转化，总结如下图。其中有4例呈现小细胞肺癌转化，1例肉瘤样转化，1例神经内分泌样转化。肿瘤表型转化是ALK-TKI耐药的一种机制，但发生率未详。

如何克服组织学转化中最好加入应该推荐进行组织学再活检和相关的病理形态学及分子病理学的转化研究，因为肿瘤的异质性，有些患者在基线时可能就存在组织学转化的现象或驱动的因素；由于这部分患者的数量较少，我们对该领域的研究还不深入，因此，组织学的动态活检不可或缺。

全体共识讨论环节

梁怡、刘哲峰、王慧娟

分组讨论后，全体组员就以下两点也达成了共识：

第一，治疗后耐药的处理是需要考虑的，而什么时候开始出现耐药是更重要的考虑因素。

ALEX研究证实一线使用阿来替尼可以取得34.8个月的PFS，相比于克唑替尼序贯二代TKI模式和塞瑞替尼一线，阿来替尼可显著推迟耐药出现的时间，而随着药物研发的进展，越往后解决耐药的方法就越多。

第二，在相同的PFS情况下，治疗的线数越少，越可能获得治疗机会。

来自Profile1014研究中患者后续治疗模式的数据显示，一线克唑失败后，有23.8%的患者使用了TKI治疗，32%的患者使用了非TKI治疗，也就是说约45%的患者没有后续治疗。在ALK-TKI的治疗接力棒中，每次后续治疗都有“掉棒”的现像，因此，如果在能达到相同或更高的PFS时，应尽量考虑一次治疗，而不是多次。在一线治疗时，应该考虑尽早使用疗效更好的药。

 Tumor Board Network

方勇、史亮、夏亮、江本元

Tumor Board Network 解决方案介绍

本次研讨会上，同时还举办了“Tumor Board Network”病例讨论。TBN将为协会发展提供全面支持，旨在解决临床问题，促进医生交流和科研数据探索。初步的TBN发展的第一阶段将通过Board（专家团）解读NGS报告等兴趣点展开，形成专业点评体系，搭建NSCLC领域医生学术交流网络。研讨会上同时开展了TBN病例互动，现场演练。

小结

Young ALKademy的学习模式将提供更开放的平台，鼓励青年专家畅所欲言，围绕临床试验结果背后的root cause进行深度思考，拓展对于某一特定疾病和治疗领域的认识。

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