进入21世纪以来的诺贝尔生理学或医学奖分析及未来奖项预测

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2001年至今，诺贝尔生理学或医学奖已颁发14次(截至2014年)，共有35位科学家分享这一重大荣誉，平均2.5人次/年，基本情况见表1，从中可获得一些重要信息和规律。

1.获奖项目仍以基础为主，但向临床倾斜明显

14次诺贝尔奖共颁发给16个项目（2008年和2011年由两个项目分享），其12个为基础研究，延续了二十世纪下半叶颁奖趋势。获奖内容涵盖细胞生物学、分子生物学、生物化学、遗传学、免疫学、病毒学、神经生物学等多个基础科学领域，说明基础研究的突破仍是诺贝尔奖青睐的对象。

相对于1986年到2000年15年间仅两次颁发给临床研究（药物治疗和器官移植），这14年临床研究获奖项目增加到4项（核磁共振、幽门螺旋杆菌、HPV诱发宫颈癌和体外受精），升高了1倍，凸显诺贝尔奖逐渐对临床应用项目的重视。因此在接下来一段时间内，获奖项目在基础研究仍是主流基础上，面向实际应用的项目也会得到更多重视。

2.获奖具有风向标

其实诺贝尔奖颁发之前都有相应风向标，研究项目和相关研究人员已得到学术界充分认可。诺贝尔风向标奖以美国拉斯克基础医学奖（Albert Lasker Award for Basic Medical Research）（简称拉斯克奖）和加拿大加德纳基金会国际奖（Gairdner Foundation International Award）（简称加德纳奖）最为著名，此外美国霍维茨奖（Louisa Gross Horwitz Prize）和以色列沃尔夫医学奖（Wolf Prize in Medicine）等也具有一定参考价值。从表1可以看出16次诺贝尔奖获奖项目（08和11各算2次），11次已获得过拉斯克奖（包括4次临床医学奖），比例为68.75%；而加德纳奖则在16个奖项中占有14个，比例更是高达87.5%。而另外的霍维茨奖和沃尔夫医学奖比例分别为18.75%（3/16）和12.5%（2/16），相对降低，关联性较小，因此只可作为参考。

表1 诺贝尔生理学或医学奖（2001——2014）

时间	获奖者	获奖原因	拉斯克奖	加德纳奖	霍维茨奖	沃尔夫医学奖
2001	哈特韦尔（Leland Harrison Hartwell）	细胞周期关键调节因子的发现	1998	1992
	亨特（Sir Richard Timothy Hunt）
	纳斯（Sir Paul Maxime Nurse）		1998	1992
2002	布雷内（Sydney Brenner）	器官发育和细胞程序性死亡遗传调控机理的发现		1991
	霍维茨（Howard Robert Horvitz）			1999
	苏尔斯顿（Sir John Edward Sulston）			2002
2003	劳特伯（Paul Christian Lauterbur）	核磁共振成像方面的发现	1984（临床医学奖）	1985
	曼斯菲尔（Sir Peter Mansfield）
2004	阿克塞尔（Richard Axel）	嗅觉受体和嗅觉系统组织方式的发现		2003
	布克（Linda Brown Buck）			2003
2005	马歇尔（Barry James Marshall）	幽门螺杆菌及其在胃炎和胃溃疡中所起的作用	1995（临床医学奖）	1996
	沃伦（John Robin Warren）
2006	法尔（Andrew Zachary Fire）	发现了RNA干扰——双链RNA引发的沉默现象		2005
	梅洛（Craig Cameron Mello）			2005
2007	卡佩奇（Mario Ramberg Capecchi）	在利用胚胎干细胞引入特异性基因修饰的原理上的发现	2001	1993		2002/3
	埃文斯（Sir Martin John Evans）		2001
	史密斯（Oliver Smithies）		2001	1993		2002/3
2008	楚尔·豪森（Harald zur Hausen）	HPV诱发宫颈癌的发现		2008
	蒙塔格尼尔（Luc Antoine Montagnier）	HIV病毒的发现	1986（临床医学奖）	1987
	巴尔西诺西（Françoise Barré-Sinoussi）
2009	布莱克伯恩（Elizabeth Helen Blackburn）	端粒和端粒酶保护染色体染色体机制的发现	2006	1998	2007
	格雷德（Carolyn Widney Greider）		2006	1998	2007
	绍斯塔克（Jack William Szostak）		2006
2010	爱德华兹（Sir Robert Geoffrey Edwards）	体外受精技术的发展	2001（临床医学奖）
2011	布特勒（Bruce Alan Beutler）	固有免疫激活的发现
	霍夫曼（Jules A. Hoffmann）			2011
	斯坦曼（Ralph Marvin Steinman）	树突状细胞和在先天性免疫中功能的发现	2007	2003
2012	格登（Sir John Bertrand Gurdon）	成熟细胞可重编程为多能细胞的发现	2009			1989
	山中伸弥（Shinya Yamanaka）		2009	2009		2011
2013	鲁斯曼（James Edward Rothman）	细胞内主要运输系统——囊泡运输调节机制的发现	2002	1996	2002
	谢克曼（Randy Wayne Schekman）		2002	1996	2002
	苏德霍夫（Thomas Christian Südhof）		2013
2014	奥基夫（John O'Keefe）	构成大脑定位系统细胞的发现			2013
	梅·莫泽尔（May-Britt Moser）				2013
	爱德华·莫泽尔（Edvard Ingjald Moser）				2013

3.成功预测多项诺贝尔生理学或医学奖

基于对诺贝尔奖风向标的分析和科研成果重要性的综合分析，已成功预测多项获奖成果和获奖人（表2）。

表2 诺贝尔生理学或医学奖预测（2007——2013）

时间	获奖者	预测文章	时间	杂志
2007	卡佩奇	基因剔除技术的先驱——记科学家卡佩奇	2004.10	生命的化学
	史密斯	奥利弗·史密斯	2007.06	遗传
2008	蒙塔格尼尔	HIV的发现者——蒙塔格尼尔	2007.07	生物学通报
2009	布莱克伯恩	端粒女王——布莱克伯恩教授	2007.06	生物学通报
2010	爱德华兹	体外授精之父——爱德华兹	2008.09	生物学通报
2011	斯坦曼	树突细胞的发现者——斯坦曼	2009.02	生物学通报
	布特勒	Toll样受体的发现者———布特勒	2010.02	生物学通报
2012	格登	动物细胞全能性研究的先驱——格登	2010.06	生物学通报
	山中伸弥	iPS细胞的制备者——山中伸弥	2011.05	生物学通报
2013	鲁斯曼	细胞囊泡运输的发现者——鲁斯曼	2010.11	生物学通报

4.今后几年诺贝尔生理学或医学奖预测

结合上述分析及对生命科学发展进展可对诺贝尔奖进行如下预测（表3）。

（1）微小RNA（microRNA,miRNA）  微小RNA是一类约22个核苷酸的非编码RNA，在调节基因表达方面发挥着关键性作用，其异常可导致癌症、代谢性疾病和神经性疾病的发生。1993年，安博斯首次在线虫中鉴定出微小RNA——lin-7[3]，随后鲁弗肯小组阐明了其生物学作用，转录后调节[4]，从而开拓了一个全新的研究领域。这项研究已获得上述4项大奖，而且发现至今已经二十余年，其重要性也逐渐得到科学界认可，将是2015年诺贝尔生理学或医学奖最大热门。

（2）核受体（nuclear receptor）  核受体是一类在细胞核发挥作用的转录因子，主要介导脂溶性信号分子如性激素、维生素D3等的生理功能。20世纪50年代末，詹森（Elwood Jensen，已去世）首先阐明核受体特征，80年代，埃文斯和尚邦等先后克隆多个核受体基因，如埃文斯克隆了糖皮质激素受体[5]，尚邦克隆雌激素受体[6]等，从而拓展了人们对信号转导途径的理解和认识。信号转导领域已先后授予细胞外信号、细胞膜受体、G-蛋白、第二信使、可逆磷酸化修饰等项目，而核受体可看作这个领域最后一块拼图。面前，这项研究也获得上述所有4项大奖，并且核受体在代谢性疾病、炎症性疾病和肿瘤等发生发展过程作用得到初步阐明，因此也将是2015年诺贝尔奖最大竞争项目之一。

（3）功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）  fMRI是一项利用MRI结合大脑血流量变化来确定大脑功能的技术，在非介入情况下实现大脑活动皮层精确可靠定位，在神经外科、神经内科、药理学和精神病学等多个领域得到广泛应用。上世纪90年代，小川诚二和同事率先完成fMRI应用[7]，奠定了该领域的基础。这项研究偏向于临床，由于自2010年至今尚未颁发给临床，因此这也是一个重要机会，尽管小川诚二至今只获得过加德纳奖，但其临床应用价值使其更可能得到青睐，最大可能是和其他相关医学影像技术重大贡献者分享。

（4）表观遗传学（epigenetics）  表观遗传学是指在DNA序列不发生改变前提下的遗传效应，包括DNA甲基化、组蛋白修饰等众多内容，这是当前生命科学前沿领域之一。塞达和拉辛发现了DNA甲基化修饰现象和意义[8]，而埃利斯则与1996年发现组蛋白乙酰化修饰的生物学意义[9]，相关研究者也已获得加德纳奖，因此这一领域也具有重大竞争力。

（5）昼夜节律（circadian rhythm）  昼夜节律是指以24小时为周期的规律变化，这种现象由生物钟驱动。20世纪80年代，霍尔等以果蝇为材料鉴定出生物钟基因，杨小组首先完成周期基因per克隆[10]，而霍尔和罗斯巴什小组同一年也完成了这项成就[11]，从而揭开研究昼夜节律变化分子机制的序幕，并进一步确定这种机制也适合与小鼠甚至人等高等哺乳动物。这是一个相对纯基础的研究，在一定程度上更符合诺贝尔奖的颁发主流，也是2015的热门之一。

以上5项是2015年最有实力的竞争项目，除此之外还有一些也拥有巨大竞争力，但可能需要一定时间考验，像内质网未折叠蛋白应答反应、细胞自噬、靶向治疗、他汀类药物研发[12]和免疫抑制分子发现等，研究者也至少获得拉斯克奖或加德纳奖的一种甚至两种。

除此之外，生命科学部分研究被划归化学奖领域（属于生物化学），因此还有部分项目将是诺贝尔化学奖最强力竞争者。

分子伴侣介导的蛋白折叠（chaperonin-mediated protein folding）是最大热门，其源于三个理由，首先研究者已获得包括拉斯克奖和加德纳奖在内的三类大奖；其次生物化学是化学奖颁发最热门领域，平均2年左右就有1次，因此2012年颁发给G-蛋白偶联受体，今年颁发给蛋白折叠可能性最大；最后诺贝尔化学奖最青睐生物化学的方法学（如2001年以来2003年核磁共振和质谱、2008年绿色荧光蛋白和2014年显微镜）和晶体结构研究（2006年转录、2009年翻译和2012年受体），只有2004年授予属于功能研究的泛素化，因此同属功能研究的分子伴侣介导蛋白折叠在2015年机会最大。哈特尔和霍维茨先驱性的揭示了这一现象，80年代鉴定了热激蛋白60（heat shock protein 60, Hsp60）是一种重要的分子伴侣[13]，因此他们将是诺贝尔化学奖的热门候选之一。

此外，2012年才出现的RNA指导的DNA编辑技术（CRISPR-Cas9）尽管还未获得太多奖项，但该技术在这几年快速发展也使其成为一个重要竞争对象，当然为了谨慎起见，可能会推迟几年颁发。卡彭蒂耶和杜德娜的贡献最为突出，他们首次在体外实现DNA的精确剪切[14]，从而开启了一个研究新领域，因此可望分享这一荣誉。此外光遗传学等也是诺贝尔奖的选项之一，但由于2014年授予了光学领域，因此亦可能会推迟。

总之，诺贝尔自然科学奖是对做出重大原创工作科学家的奖励，其地位已得到广泛认可。其实，诺贝尔奖没有“黑马”？许多获奖成果都是经过多年“验证”才最终授予，以减免失误，从这个角度而言，预测并非什么难事。目前，用引用率来预测仅仅表明这个领域的“热度”，但更有效预测还是结合“风向标”和研究本身的应用潜力、理论突破的科学意义以及对科学发展和人类进步的推动作用，毕竟诺贝尔奖采取的标准是“同行评议”，而非简单意义的“数数”（引用率），热点与获奖存在较大相关性，但并非直接因素，因为诺贝尔奖更多关注的还是学术因素。但同时也应看到，诺贝尔奖可望不可求，学术贡献是关键因素，但其他非学术因素也不可小视，最终获奖是天时、地利和人和的一个统一。科学不应过于功利，它的动力应该在于探索大自然的奥秘，而在此过程中满足研究者自身天然的好奇心和旺盛的求知欲，成果能最终获奖或产生广阔应用前景亦仅仅是研究本身副产物。在这个越来越功利化的科研年代，让科学返璞归真意义重大，对诺贝尔奖的态度应该是欣赏和尊重，而不是崇拜和模仿，通过诺贝尔奖成果和获奖者的科普介绍而激发新一代年轻人对科学的热爱也是科研人员应有的社会责任之一。

序号	获奖者	获奖原因	拉斯克奖	加德纳奖	霍维茨奖	沃尔夫医学奖
1	安博斯（Victor Ambros）[1]	微小RNA的发现	2008	2008	2009	2014
	鲁弗肯（Gary Bruce Ruvkun）		2008	2008	2009	2014
2	尚邦（Pierre Chambon）	核受体超家族的发现	2004	2010	1999
	埃文斯（Ronald Mark Evans）[15]		2004	2006		2012
3	小川诚二（Seiji Ogawa）	功能性磁共振成像(fMRI)		2003
4	塞达（Howard Cedar）	表观遗传学——DNA甲基化		2011		2008
	拉辛（Aharon Razin）			2011		2008
	埃利斯（Charles David Allis）	表观遗传学——组蛋白乙酰化		2007
5	霍尔（Jeffrey C. Hall）	昼夜节律的发现		2012
	罗斯巴什（Michael Rosbash）			2012	2011
	杨（Michael W. Young）			2012	2011
6	瓦尔特（Peter Walter）	内质网未折叠蛋白应答反应的发现	2014	2009
	森和俊（Kazutoshi Mori）		2014	2009
7	大隅良典（Yoshinori Ohsumi）	细胞自噬的先驱性贡献		2015
8	德鲁克（Brian Druker）	肿瘤靶向治疗格列卫的发明	2009临床奖
	乌尔里希（Axel Ullrich）	赫赛汀发明				2010
	斯拉门（Dennis Slamon）			2007
9	远藤章（Akira Endo）	新药研发（他汀类药物的发现）	2008临床奖
10	艾利森（James P. Allison）	免疫抑制分子的发现和应用		2014	2014
	本庶佑（Tasuku Honjo）,
11	哈特尔（Franz-Ulrich Hartl）	分子伴侣介导的蛋白折叠的发现（化学奖）	2011	2004	2008
	霍维茨（Arthur L. Horwich）[2]		2011	2004	2008
12	卡彭蒂耶(Emmanuelle Marie Charpentier)	RNA介导的基因编辑技术的发明（化学奖）
	杜德娜（Jennifer Anne Doudna）

本文已发表于《生物学通报》2016年第5期

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