香港中文大学医学院路翰娜博士等总结神经调节技术的现状与展望

2019 年 1 月 20 日 知社学术圈

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神经系统疾病在全球疾病负担和致残率的排位中居高不下，但对其致病机理与个体化治疗方案的研究却较为局限。

从生物能量学的视角，神经精神疾病涉及脑能量或代谢的异常。在物理学中，电、磁、光、波是四种常见的能量形式，而基于这四种能量形式的神经调控技术不仅在脑科学研究中占有重要一席，同时也在脑科疾病治疗中逐渐成为非药物治疗的重要方法。最近，路翰娜博士等总结基于电、磁、光、波四种能量方式的神经调控方法在脑科疾病的前沿研究，技术难题与未来的应用前景。

这一述评发表在2018年第25期的《科学通报》上，合著作者包括香港中文大学的路翰娜，陈秀雯，林翠华，香港大学的郑柏荣，陈伟智和广州医科大学附属脑科医院的何红波，赵素华，宁玉萍。

新型非侵入性脑刺激

1.1 磁休克

磁休克（Magnetic seizure therapy, MST）利用磁场产生高强度的脉冲磁场作用于大脑皮层区域，产生的感应电流可干预神经元的电活动，以此达到治疗目的。MST刺激诱发的抽搐与电休克（ECT）类似，能达到与ECT同样的抗抑郁效果，但经MST治疗的患者自主呼吸恢复和定向力恢复时间较ECT明显缩短。

1.2经颅磁刺激

自2008年经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS) 经FDA批准用于抑郁症的治疗后，不同靶位与刺激方案的结合可应用于不同疾病的治疗。值得注意的是，操作者之间差异(Inter-performer variability)、个体头颅的变异性和年龄或疾病相关的脑体积变化为治疗效果带来不确定性。近年来TMS与MRI或EEG的结合增强了TMS的特异性和定位精准度。基于脑网络导航的TMS也为神经网络模型、干预效果评估提供了更为宏观的视角。传统TMS的局限性表现在:(1)穿透力的局限；(2)占据大量医疗资源；(3)TMS的安慰剂效应。

1.3 经颅电刺激

经颅电刺激(Transcranial electrical stimulation, tES)通过在头颅表面的导电贴板向脑内传递低强度电流(1-2 mA)，以达到提高或降低神经元的兴奋性来调控脑区的活动。依据传递电刺激的频率与模式的差别，tES主要有4种：

经颅直流电刺激(Transcranial direct current stimulation, tDCS)；
经颅交流电刺激(Transcranial alternating current stimulation, tACS)；
经颅随机噪声刺激(Transcranial random noise stimulation, tRNS)；
经颅脉冲电刺激(Transcranial pulsed current stimulation, tPCS)。其中多数研究集中在tDCS和tACS。

3种常见的刺激方案：正极刺激(anodal)：刺激产生长期增强效应(LTP)；负极刺激(cathodal)：产生长期抑制效应(LTD)；虚拟刺激(sham)：产生安慰剂效应。

1.4 经颅超声刺激

经颅超声刺激(Transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS)是利用压力波的高穿透性，刺激或者抑制大脑特定区域内神经元活动。与TMS相似，tFUS包括低频和高频两种模式，低频超声(0.5 MHz)能更好地穿透颅骨，而高频超声具有更好的空间精确性。目前关于tFUS的临床应用仅限于特发性震颤等少数几种疾病，且报道较少。随着tFUS技术的不断优化，tFUS的精确度可达2 mm，并可完成即时的临床反馈；亦可完成阿尔茨海默病或者脑肿瘤患者的靶向给药。

1.5 经颅近红外激光刺激

光，作为能量的一种，在经颅近红外激光刺激(Transcranial infrared laser stimulation, TILS)中透过颅骨作用于大脑皮层的神经元。其治疗机制源于生物能量学：低频的近红外激光作用于细胞膜以调节神经元的活动，进而产生提升认知功能和治疗情感性疾病的作用。同理，低能量红外光调节(photoneur-omodulation)通过照射红外光，使神经元内特定分子吸收光子以激活细胞信号传导通路，尤其是线粒体内膜的细胞色素氧化酶的ATP代谢通路。

图1：神经调节技术的分类总结. TMS: 经颅磁刺激; ECT: 电休克治疗; MST: 磁休克; TILS: 经颅近红外激光刺激; DBS: 深部脑刺激; VNS: 迷走神经刺激; ECS: 脑膜下皮层刺激; tDCS: 经颅直流电刺激; tACS: 经颅交流电刺激; tRNS: 经颅随机噪声刺激; tPCS: 经颅脉冲电刺激; tFUS: 经颅超声刺激

神经调控术的难题与展望

多种神经调控技术在脑科疾病的研究和治疗中有着广泛的应用前景，但也存在亟待解决的难题。第一，人群的高异质性：个体间的差异体现在易感基因、认知功能、脑结构等诸多方面。第二，神经调控治疗的副作用报告与监控。第三，治疗参数与疗效的可比性：在了解异质性的基础上，临床对照试验的可比性、结果的可重复性亦是神经调控研究的难点。

在未来的研究中，将个体的临床资料、认知功能和基因特征构建成一个多维度的信息网络，并通过这种信息网络支持精确诊断和个体化治疗。从个体层面，基因组、蛋白组、代谢组等分子数据，认知功能、脑影像、神经调控治疗中的即时反馈等临床资料，不同层级、不同维度的数据进行整合以确定个体健康状态和疾病转归。从群体层面，开放标签的多国/多中心合作对于统一疗效评估标准、提高研究结果可比性、达成参数设定共识等方面具有重要的意义。

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