重磅！PNAS首次揭示肠菌在克罗恩病中作用的分子机制

生活在人体肠道内的菌群在人体的代谢、免疫等方面都发挥着至关重要的作用，菌群失衡会导致一系列疾病的发生，比如克罗恩病（CD）和其他形式的炎症性肠病(IBD)等。但这些联系背后的生物学机制仍不清楚。

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美国麻省总医院(MGH)布罗德研究所(Broad Institute)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员现在发现，一种与克罗恩病相关的、名为活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)的细菌会释放某种多糖(或糖分子链)，触发免疫反应。

R. gnavus电镜照片

该研究发表在《PNAS》上，是最早揭示肠道微生物与人类疾病之间关联机制的研究之一。

https://doi.org/10.1073/pnas.1904099116

“这是一种独特的分子，代表了肠道微生物与炎症性疾病之间的潜在联系，”第一作者Matthew Henke说。

“微生物菌群与疾病的关联研究越来越多，”HMS的生物化学与分子药理学教授Clardy说，“有些相关性非常强，但有些很弱，但总归都是相关的。”

 

R. gnavus与CD相关

 

大约有200万美国人患有炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病。布罗德核心研究所(Broad core institute)成员、传染病和微生物组项目联合主任Ramnik Xavier的实验室此前的工作证明，在克罗恩病的某些爆发期，R. gnavus在肠道菌群的丰度可以从不足1%跃升至超过50%。

Xavier，Clardy和Henke想要通过科学实验确定克罗恩病与R. gnavus之间的联系，其背后的生物学机制到底是怎么回事？

 

炎症性多糖

 

于是，研究团队在实验室里培养出R. gnavus菌落后，对该细菌产生的所有分子进行了鉴定，以确定是否存在促炎因子。他们发现R. gnavus合成并分泌具有鼠李糖骨架和葡萄糖侧链的复合葡萄糖多糖。

进一步研究表明，该多糖主要由三个鼠李糖单元形成的线性骨架和由两个葡萄糖单元形成的短侧链组成。鼠李糖骨架由1,2-和1,3-连接的鼠李糖单元制成，侧链具有与1,6-葡萄糖连接的末端葡萄糖。这个多糖能有效诱导树突细胞分泌炎性细胞因子（TNFα），并且TNFα分泌依赖于toll样受体4（TLR4）。

揭开结构之谜后，他们搜索了R. gnavus的基因组并鉴定了负责制备这种多糖的基因。未来的实验将研究这些基因是否在克罗恩病发作之前过度表达。

 

深远影响

 

Henke说:“如果我们能追踪一个病人，发现这种多糖的基因在病情恶化之前就已经表达出来，那就相当有说服力了，这也意味着这种多糖是克罗恩病发作的原因。”

如果这个理论被证明是正确的，研究人员可以针对R. gnavus生长或其产生这种炎症性多糖的能力，开发新的治疗克罗恩病和类似炎症性疾病的方法。

微生物组的影响是广泛的，这些发现对克罗恩病以外的其它疾病同样具有适用性。“现在我们已经建立了这种方法，我们可以快速检查其他细菌，了解微生物组促进疾病的背后分子机制，”Xavier说。

之前的研究只是表明人体肠道微生物组变化与宿主疾病状态存在关联，但很少有研究探究这些关联背后的分子机制，这项研究是第一个研究微生物群与人类健康之间关联背后的分子机制的研究，也为今后的研究提供非常有价值的借鉴。

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参考资料：

[1] Study reveals a microbe's molecular role in Crohn's disease

[2] Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn’s disease, produces an inflammatory polysaccharide

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