ALK之路｜韩宝惠教授：从ALK抑制剂的发展历程看ALK阳性NSCLC一线治疗策略的选择

2019 年 8 月 16 日 肿瘤资讯

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在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗上，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是重要的治疗靶点，对ALK阳性NSCLC患者治疗模式的探索是肺癌精准治疗的典范。从2007年发现EML4-ALK融合基因，已经过去了12年。在这12年间，对于ALK阳性NSCLC的治疗发生了翻天覆地的变化，陆续上市了第一代、第二代和第三代ALK TKI，使得ALK阳性患者的生存时间得到显著延长。【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院的韩宝惠教授，就ALK阳性NSCLC治疗的发展变化及当前一线治疗策略的选择进行专访。

韩宝惠

教授、主任医师、医学博士、博士生导师

上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸科医院呼吸内科主任
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委

克唑替尼开启ALK阳性NSCLC靶向治疗时代

韩宝惠教授：ALK融合基因在NSCLC的发生率为3～7%，坊间称为“钻石突变”。2007年，日本学者首次在NSCLC患者中发现EML4-ALK融合基因，并在Nature杂志报道。然而，在发现EML4-ALK融合基因之初，这部分患者的治疗预后较差，临床研究显示，其对化疗的客观缓解率（ORR）只有25%^[1]。

20世纪90年代，在苏根（Sugen）生物技术公司供职的华裔科学家崔景荣博士，率领团队通过筛选的方式获得c-MET激酶抑制剂SU11274，这便是第一代ALK抑制剂克唑替尼的起点。后续，研究人员通过进一步筛选发现，克唑替尼对于ALK融合基因也具有抑制作用。崔景荣博士曾经说：“克唑替尼对于ALK阳性患者是一次偶然、一次美丽的邂逅。”

在此之后，克唑替尼先后在ALK阳性患者中进行了多项临床试验，包括PROFILE 1001、1005和1007研究，从临床上验证了克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效。基于这些研究结果，美国FDA于2011年8月批准克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC。

后续进行的Ⅲ期PROFILE 1014研究进一步完善了克唑替尼的循证学证据，同时证实，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的疗效明显优于标准含铂双药化疗，显著提高客观缓解率（ORR;74% vs 45%，P＜0.001）和无进展生存期（中位PFS；10.9个月 vs 7.0个月，P＜0.001）^[2]。PFOFILE 1014研究结果使得ALK阳性NSCLC的一线治疗真真正正地进入靶向治疗时代。

然而从克唑替尼一线治疗的临床数据来看，中位PFS只有10.9个月，未突破1年，同时对于脑转移患者疗效有限，这些结果并不能令人完全满意，ALK阳性晚期NSCLC需要更好的治疗。

第二代ALK TKI带来更多治疗选择，同时也带来更好疗效

韩宝惠教授：从2011年克唑替尼获批，到目前为止，全球范围内已经批准了三代的ALK TKI用于晚期ALK阳性NSCLC的治疗。包括第一代药物克唑替尼；第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼；第三代药物劳拉替尼。

ALK通路药物发展简史

在药物研发上，相比于第一代的克唑替尼，第二代ALK TKI在研发上更加精准。以阿来替尼为例，其作用靶点更为精准，选择性和专一性更高，IC50值更低。同时，阿来替尼对激酶域二次突变的前摄性抑制（upfront suppression of multiple mechanisms of resistance），能够有效推迟耐药的出现。与此同时，不同于克唑替尼和塞瑞替尼，阿来替尼可以更好的穿透血脑屏障，入脑能力更强，不会被主动外排作用泵出血脑屏障，可以更好的控制颅内病灶和预防脑转移的发生。

从疗效上而言，目前三个第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼均在ALK阳性NSCLC一线治疗中开展了临床研究。ASCEND-4研究^[3]显示，塞瑞替尼一线治疗的中位PFS为16.6个月，优于传统化疗。全球Ⅲ期ALEX研究^[4]显示，阿来替尼一线治疗中位PFS达到34.8个月，远超克唑替尼的10.9个月。同时单从研究数据而言，甚至优于克唑替尼序贯阿来替尼[10.9个月（PROFLIE 1014研究）+9.6个月（ALUR研究^[5]）]。

在中国人群中进行的ALESIA研究^[6]也显示出相同的疗效，目前中位PFS未达到，阿来替尼较克唑替尼降低了78%的疾病进展或死亡风险。布加替尼与克唑替尼头对头比较的ALTA-1L研究^[7]也在随访中，初步结果显示布加替尼也带来显著的PFS获益，BIRC评估的中位PFS布加替尼组尚未达到，克唑替尼组为9.8个月。横向比较3个第二代ALK TKI一线治疗的疗效数据，可以看到，阿来替尼在一线治疗中的疗效更为优越，中位PFS 34.8个月，同时脑转移疗效更好，显示出更高的ORR和颅内ORR。

ALK阳性晚期NSCLC一线治疗策略选择

韩宝惠教授：对于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗策略的选择，目前中国已经获批的可供选择的药物包括克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。临床上对于药物的选择，要从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）等方面进行综合考量，当然也需要结合患者的经济状况。从目前的临床数据来看，我个人会优先推荐阿来替尼，主要基于以下几方面的原因：

第一，在ALEX研究中，阿来替尼组的中位PFS达到34.8个月，远远超过克唑替尼^[4]。在中国人群中进行的ALESIA研究，也证实了阿来替尼一线治疗疗效。同时在真实世界中，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的日本真实世界研究^[8]显示，阿来替尼一线治疗的中位PFS更是超过了40个月，这也是目前TKI治疗中取得的最长PFS数据。

第二，脑转移一直是ALK阳性患者治疗的挑战，不同于克唑替尼，阿来替尼不会被主动泵出血脑屏障，无论患者基线是否合并脑转移，阿来替尼均可以显著延长PFS，同时还可以显著降低CNS进展风险。

第三，阿来替尼安全性更优，为患者带来更好的生活质量。在ALEX研究中，在阿来替尼应用时间更长的情况下，阿来替尼组的安全性优于克唑替尼组，且患者报告的临床结局显示，阿来替尼组表现更佳。

第四，耐药后的治疗选择。研究证实，阿来替尼耐药后有明确突变患者，接受第三代药物劳拉替尼治疗的ORR可以达到 69%，中位PFS 达到11个月^[9]。

第五，从指南推荐情况来看，基于ALEX研究结果，NCCN和CSCO指南均推荐阿来替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选方案。

综上所述，对于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，应当优选阿来替尼。

中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019

ALK阳性NSCLC治疗展望

韩宝惠教授：毫无疑问，ALK阳性NSCLC的治疗是肺癌精准治疗的典范，作为肺癌治疗最为成功的分子亚型，ALK TKI的应用使得ALK阳性NSCLC有机会成为慢病。当前将第二代ALK TKI阿来替尼一线应用后，患者有望取得更长生存时间和更好的生活质量。

另一方面，精准检测是精准治疗的前提。在ALK阳性患者的管理中，从诊断到耐药后的检测都十分重要。患者在初诊时，需要进行ALK融合基因的检测，让ALK阳性患者有机会接受靶向治疗。在接受ALK TKI治疗耐药后，明确患者的耐药机制，可以为后续治疗药物选择提供重要参考。因此检测技术的发展将更好地服务于临床。

研究显示，劳拉替尼对大多数ALK激酶域二次突变敏感，包括G1202R突变。因此，随着劳拉替尼在全球陆续上市，越来越多患者在第一代和第二代ALK TKI耐药后，有机会接受第三代药物治疗，有望进一步延长生存期。

最后结合中国国情，希望阿来替尼尽快纳入国家医保目录，减轻患者的经济负担，从而造福更多的患者！

参考文献

1.Shaw AT,Yeap BY,Mino-Kenudson M,et al.Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK[J].J Clin Oncol，2009，27(26):4247-53.

2.Solomon BJ,Mok T,Kim DW,et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med，2014,371（23）：2167-2177.

3.Soria JC,Tan DSW,Chiari R,et al.First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4):a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet,2017; 4;389(10072):917-929.

4.Peters S,Camidge DR,Shaw AT,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

5.Novello S,Mazières J,Oh IJ,et al.Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study[J].Ann Oncol,2018;29(6):1409-1416.

6.Zhou CC,Kim SW, Reungwetwattana T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA):a randomised phase 3 study[J].Lancet Respir Med,2019;7(5):437-446.

7.Califano R,Hochmair MJ,Gridelli C,et al.Brigatinib vs Crizotinib in the Phase 3 ALTA-1L Trial[EB/OL].ELCC 2019,abs 106O.

8.Ito K,Yamanaka T,Watanabe S,et al.The impact of sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real-world data analysis of 840 ALK-inhibitor naïve patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].J Clin Oncol 37,2019(suppl;abstr 9038).

9.Shaw AT,Solomon BJ,Besse B,et al.ALK resistance mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2019;37(16):1370-1379.