AI助力新药研发，制药企业升级“2.0”
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近年来，人工智能技术(AI)与医疗健康领域的融合不断加深，药物研发是AI技术应用的重要领域之一。越来越多的生物技术公司和人工智能公司强强联合，打造“制药企业2.0”升级版本。本文带你一览 AI助力新药研发的六大应用场景。
礼来与Atomwise合作
近日，医疗技术公司Atomwise宣布与礼来签署了一项多年期合作协议。根据协议，礼来获得Atomwise专有的AI药物勘探技术的使用许可权，以开展临床前药物发现工作。
两家公司还可以根据礼来选择的至多10个药物目标进行合作，每个目标完成里程碑事件后，Atomwise都可获得100万美元的资金，并且有资格获得高达5.5亿美元的潜在开发和商业化里程碑资金。作为协议的一部分，Atomwise可以在礼来选择不进入临床测试的合作目标中开发药物。
Lilly并不是第一家与Atomwise签署合作协议的制药公司，该公司与60多家生物制药公司和学术机构建立了合作伙伴关系。Atomwise表示，它现在支持19个国家100多所大学和医院的发现项目，遍布每个主要治疗领域。例如，与Atomwise合作的其他生物制药巨头包括AbbVie和Merck＆Co、辉瑞公司等。
AI助力新药研发的六大应用场景
近年来，人工智能技术(AI)与医疗健康领域的融合不断加深。AI在医疗领域主要应用场景包括语音录入病历、医疗影像辅助诊断、药物研发、医疗机器人和个人健康大数据的智能分析等。
药物研发是AI技术应用的重要场景之一。药物研发要经历靶点的发现与验证、先导化合物的发现与优化、候选化合物的挑选及开发和临床研究等多个阶段。传统的药物研发耗时耗力，且成功率低。AI助力药物研发，可大大缩短药物研发时间、提高研发效率并控制研发成本。
目前制药企业纷纷布局AI领域，主要应用在新药发现和临床试验阶段。
主要有以下六大应用场景：
1.海量文献信息分析整合
对于药物研发工作者来说，最让他们头疼的事如何去甄别每天产生的海量科研信息。而人工智能技术恰恰可以从这些散乱无章的海量信息中提取出能够推动药物研发的知识，提出新的可以被验证的假说，从而加速药物研发的过程。
英国生物科技公司Benevolent Bio（隶属于 Benevolent AI），利用技术平台JACS（Judgment Augmented Cognition System），从全球范围内海量的学术论文、专利、临床试验结果、患者记录等数据中，提取出有用的信息，发现新药研发的蛛丝马迹。
2017年，借助JACS的分析能力，Benevolent Bio 标记了100个可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的潜在化合物，从中筛选出5个化合物。经过英国谢菲尔德神经转化研究所的小鼠试验，证实4个化合物在治愈运动神经衰退方面确有疗效。4/5的有效筛选率，这是研究人员之前从未想过的。
位于英国伦敦的BenevolentAI成立于2013年，是一家致力于AI技术开发和应用的公司，是欧洲大的AI初创公司。他们的目标是建立人们期盼已久的“制药企业2.0”，利用AI助力新药开发，降低临床试验的失败率。自2013年以来，Benevolent AI已经开发出24个候选药物，且已经有药物进入临床IIb期试验阶段。
国际制药巨头之一的强生公司已经与Benevolent AI达成合作协议，强生将一些已经进入临床阶段的试验药物连带一起特许给Benevolent AI，而Benevolent AI将利用人工智能系统来指导临床试验的进行和数据的收集。
2.化合物高通量筛选
化合物筛选，是指通过规范化的实验手段，从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。而要从数以万计的化合物分子中筛选出符合活性指标的化合物，往往需要较长的时间和成本。
AI 技术可以通过对现有化合物数据库信息的整合和数据提取、机器学习，提取大量化合物与毒性、有效性的关键信息，既避免了盲人摸象般的试错路径，还可以大幅提高筛选的成功率。
典型代表是硅谷公司Atomwise。Atomwise公司成立于2012年，其核心产品为AtomNet是一种基于深度学习神经网络的虚拟药物发现平台。AtomNet就像一位人类化学家，使用强大的深度学习算法和计算能力，来分析数以百万计的潜在新药数据。目前，AtomNet已经学会识别重要的化学基团，如氢键、芳香度和单键碳，同时该系统可以分析化合物的构效关系，识别医药化学中的基础模块，用于新药发现和评估新药风险。
AtomNet在抗肿瘤药物、神经系统疾病药物、抗病毒药物、抗寄生虫药和抗生素药物的药物筛选方面表现出色。例如，2015年AtomNet仅用一周模拟出2种有潜力用于埃博拉病毒治疗的化合物。Atomwise正与全球知名药企和大学院校进行合作，其中包括辉瑞、默克、abbvie和哈佛大学等。
类似于Atomwise ，现在有一系列人工智能公司专注于药物分子筛选，包括Recursion Pharmaceuticals、BenevolentAI、TwoXAR、Cyclica和Reverie Labs等。
3.发掘药物靶点
现代新药研究与开发的关键是寻找、确定和制备药物靶点。靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道和核酸等生物大分子。
典型代表是Exscientia公司，Exscientia与葛兰素史克（GSK）在药物研发达成战略合作。Exscientia 通过AI药物研发平台为GSK的10个疾病靶点开发创新小分子药物。
Exscientia开发的AI系统可以从每个设计周期里的现有数据资源中学习，其原理与人类的学习方式相似，但AI在识别多种微妙变化以平衡药效、选择性和药代动力学方面要更加高效。其AI系统完成新药候选的时间和资金成本只需传统方法的1/4。目前该公司与国际多家知名药企形成战略合作，包括强生、默克和赛诺菲等。
4.预测药物分子动力学指标（ADMET）
ADMET包括药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性。预测ADMET是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。过去药物ADMET性质研究以体外研究技术与计算机模拟等方法相结合，研究药物在生物体内的动力学表现。目前市场中有数十种计算机模拟软件，包括ADMET Predicator、MOE、Discovery Studio和Shrodinger等。该类软件现已在国内外的药品监管部门、制药企业和研究院所得到了广泛应用。
典型的代表包括晶泰科技(XtalPi)、Numerate等。为了进一步提升ADMET性质预测的准确度，已有生物科技企业探索通过深度神经网络算法有效提取结构特征，加速药物的早期发现和筛选过程。其中晶泰科技通过应用人工智能高效地动态配置药物晶型，能完整预测一个小分子药物的所有可能的晶型，大大缩短晶型开发周期，更有效地挑选出合适的药物晶型，减少成本。
5.病理生物学研究
病理生物学（pathophysiology）是一门研究疾病发生、发展、转归的规律和机制的科学。病理生物学研究是医药研发的基础，至今许多疾病尚无治疗方法，是由于在病理生物学研究方面没有取得进展。
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种破坏性的神经退行性疾病，发病机制至今不明。ALS的一个突出病理特征是，一些RNA结合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）在ALS中发生突变或异常表达/分布。人类基因组中至少有1 542种RBPs，目前已发现17种RBPs与ALS相关，除此以外，其他RBPs是否与ALS相关呢？
典型案例是IBM公司开发的Watson系统，通过阅读了2 500万篇文献摘要，100万篇完整论文和400万专利文献，并基于相关文献的大量学习，建立了模型预测RBPs与ALS相关性。有研究者为了测试其模型的预测能力，首先将IBM Watson的知识库限制在2013年之前的学术出版物上，并要求Watson使用这些可用的信息来预测与ALS相关的其他RBPs。在2013—2017年期间，Watson在对4个导致突变的RBPs给出了高度评价，证明了模型的有效性。而后，Watson对基因组中所有的RBPs进行筛选，并成功鉴定在ALS中改变的5种新型RBPs。
6.发掘药物新适应症
利用深入学习技术，将临床药物与新的适应症相匹配。这样可以绕过动物实验和安全性实验。
例如，沙利度胺曾用来治疗麻风病，后来研究人员发现其对多发性骨髓瘤具有疗效。由于该药物已经积累了大量的安全性与剂量数据，研究人员能够绕过第一阶段的安全性和剂量试验。
根据实验结果，FDA在2012年批准沙利度胺治疗多发性骨髓瘤。据彭博预测，这个过程总共花费了4 000~8 000 万美元。如果从零开始，一个新药所需的平均费用为20 亿美元。
典型代表为Lam Therapeutics、NuMedii、Healx和Insilico Medicine等人工智能公司，他们已经在“老药新用”这个领域进行了深度探索。
参考资料：
1.https://www.genengnews.com/news/lilly-inks-up-to-560m-ai-drug-discovery-collaboration-with-atomwise/
2.新浪医药新闻《礼来与Atomwise合作 利用AI药物勘探技术加速药物筛选》
3.https://mp.weixin.qq.com/s/k9nLY66CYJmB6PUZ4cQakQ
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