降压药与免疫检查点阻止剂双剑合璧，让肿瘤无处遁形！

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作者：Paris   

近年来，肿瘤免疫治疗的快速发展打破了肿瘤的常规治疗模式，尤其是免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用，开启了肿瘤免疫治疗新的征程。免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，临床前期及临床试验结果均证实，靶向于免疫检查点的药物具有广阔的临床应用前景，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准多种免疫检查点抑制剂用于治疗黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤。然而，单一的免疫检查点抑制剂治疗却仅能使部分患者获益。

近日，由麻省总医院（MGH）和麻省理工学院（MIT）的研究人员领导的研究小组发现，将某种抗高血压药物与免疫检查站阻滞剂结合起来，大大增强了癌症免疫治疗的效果。

癌症能够增加表达抑制T细胞的免疫检查点蛋白，从而阻止它们攻击癌细胞。免疫检查点抑制剂阻断这些免疫检查点蛋白，实际上就是释放它们对免疫系统的抑制，从而让T细胞能够追击癌细胞。

而肿瘤微环境可以阻断T淋巴细胞的进入，阻碍它们的功能，导致免疫疗法失败。在本次研究中，研究人员发现这种类型的免疫抑制可以通过用血管紧张素受体阻滞剂重新编程微环境来逆转。

细胞癌相关成纤维细胞(CAFs)以多种方式抑制抗肿瘤免疫反应和其他癌症治疗。它们促进了由胶原纤维和透明质酸形成的细胞外基质的堆积，这种细胞外基质可以阻止T细胞的进入，压缩血管，增加环境压力，如低pH值和缺氧——这两者都会促进调节性T细胞的活性，抑制免疫反应，增加免疫检查点蛋白的表达。免疫抑制性CAFs还分泌增加调节性T细胞活性的因子，同时阻止抗肿瘤性CD8T细胞的进入。

其他形式的CAFs可增强免疫应答，增加细胞从免疫抑制到免疫刺激状态的重新编程的可能性。虽然血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可以将CAFs从活性状态重新编程为静止状态，但其改变细胞免疫调节功能的能力尚不清楚。不仅如此，ARBs主要的全身效应-降低血压，可以限制其在癌症治疗中的安全使用。

为了进一步探索ARBs与免疫检查点阻止剂的联合疗效，研究人员将ARBs递送到肿瘤微环境中。他们从创建1000多个被认为对环境pH敏感的聚合物组成的文库开始，发现了那些在肿瘤周围酸性、低pH环境中分解，但在健康组织中保持稳定的较高pH值的聚合物。然后，他们将单一ARB与这些聚合物中最具有pH选择性的连接在一起，形成了一种肿瘤-微环境激活的ARB（TMA-ARB）。

接下来，他们进行了小鼠模型试验，使用三种不同的小鼠乳腺癌模型进行的实验表明：TMA-ARBs在肿瘤中的蓄积水平是相同剂量的自由ARBs和释放的ARBs的7倍，对血压的影响很小。

TMA-ARBs能使肿瘤微环境正常化——减少胶原的表达，减轻固体压力和血管压迫——比单一的ARBs更多。

TMA-ARBs诱导肿瘤微环境中基因表达的改变，提示免疫抑制的逆转和免疫调节通路的激活。试验表明，联合应用TMA-ARBs和免疫检查点阻断剂相比，对抗肿瘤免疫应答的刺激效果均大于单独治疗。

TMA-ARBs改善了免疫检查站阻断剂的疗效，显着改善了原发性乳腺癌模型的反应性，延长了转移模型的生存时间。研究人员表示，这个高度pH敏感的聚合物库被定制用于肿瘤选择性药物递送，这项工作表明这些材料可用于增强许多不同类型的 ARB之外的抗癌药物治疗效果。

接下来，研究人员计划将ARB与免疫检查点阻断剂结合使用推进临床，希望能造福广大的癌症患者。

参考资料：

Tumor-selective angiotensin blockers may improve response to cancer immunotherapy