Nature长文：超声波治疗大脑疾病

超声治疗让一位特发性震颤（essential tremor）患者停止了震颤，完成了十年来的第一次握手。

本文转载自“生命奥秘”。

一天，一名男性患者走进了医院。他患有严重的震颤症，手抖到无法写字，甚至无法拿一杯水。医生为他头部装上一个设备，然后让他躺下，以进行磁共振成像（MRI）扫描。扫描开始后，一名医生按下一个按钮，他头部的设备就开始运作了。神奇的是，他的震颤停止了。他可以平稳地拿起纸笔，清晰地签下自己的名字。

这并不是什么虚假广告，你可以在网上看到这类疗法的视频。该技术的核心是使用MRI来引导超声波（超声波最有名的应用是产前诊断）聚焦于患者大脑的特定区域。亚利桑那州立大学（Arizona State University）研究非侵入性脑部刺激的神经科学家W. Jamie Tyler指出，他们透过颅骨，将超声波聚焦于丘脑的一部分，精准度可以达到一粒米那么大。在这种情况下，超声波会加热，并杀死丘脑中的神经元。（特发性震颤——一种运动障碍疾病，它是由于丘脑发生病变而引起的，全球有数百万人患有特发性震颤。）去年，FDA批准将超声聚焦丘脑切除术用于治疗那些对药物无响应的特发性震颤患者。

现在，一些科学家把目光投向另一个前沿。以色列技术学院（Technion–Israel Institute of Technology）的生物医学工程师，现在在纽约大学朗格尼医学中心（New York University Langone Medical Center）建立实验室的Shy Shoham表示，超声波可以精妙地影响大脑，由于它在不杀死神经元的情况下，可以增强或抑制神经元活性，所以在治疗其它运动障碍、抑郁症、焦虑和一系列难治性神经精神障碍上极具潜力，并且超声治疗简单便捷，还无痛无创。

这种被称为聚焦超声神经调节（focused-ultrasound neuromodulation）的新兴技术使用的能量比用于治疗震颤的能量要低至少一个数量级。Shoham指出，这是因为神经调节不需要杀死脑细胞，只需要“稍微调节一下神经系统”便可。

在某种程度上，其它非侵入性技术已经可以使用磁场或直流电来做到这一点。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已经在美国、欧盟和其他地方被批准用于治疗那些对药物无响应的抑郁症患者。经颅直流电刺激（transcranial direct-current stimulation, tDCS）已经在欧盟获得批准，用于治疗抑郁症和疼痛，并在实验基础上得到广泛应用。

但这些方法对神经元的影响是多种多样，难以测量的，并且在穿透深度和聚焦方面相对局限。电和磁信号强烈地影响大脑表面附近的细胞，但是在深度增加一两厘米后，就会衰减，产生梯度效应。相比之下，超声波可以高精度地瞄准。德国莱布尼茨工作环境和人为因素研究中心（Leibniz Research Centre for Working Environment and Human Factors）的大脑刺激先驱Michael Nitsche表示，他们之所以看好超声在脑部治疗上的潜力，是因为它能选择性地影响大脑深部，而这一点是电磁方法所做不到的。

研究人员和临床医生逐渐重视这一技术。自2007年以来，PubMed数据库中收录了大约280篇“超声神经调节（ultrasound neuromodulation）”相关文献，比前十年增加了14倍。各项资金也开始涌入，其中有一个来自美国国防部高级研究计划局（US Defense Advanced Research Projects Agency）的拨款，专门用于开发神经成像和神经调节的超声设备。然而一些重要的问题仍有待解决，并且超声神经调节技术真正进入临床还需要好几年。这些问题中最重要的一个是，超声波对大脑内的神经元起到了什么样的作用。加州斯坦福大学（Stanford University）的神经放射学家Raag Airan指出，他们知道有很多事情正在发生，但他们不知道的是，到底发生了什么。

与此同时，该技术在映射脑内神经回路以及回答其它临床和基础研究问题上也大有可为。

1早期工作

2014年，Airan开始进入超声波脑部刺激领域，他当时使用的是在约翰霍普金斯医院（Johns Hopkins Hospital）地下室发现的一些积灰已久的设备。此前，Airan一直专注于放射学研究。在深入调研文献后，他了解到，80多年前，研究人员把蛙腿和心脏放入盐溶液中，超声波通过溶液时，肌肉会收缩。这是超声波对神经细胞活动影响的首次证明之一。 1958年，基于猫的实验表明，超声波可以影响动物对光线的神经反应。

半个世纪之后，Tyler等人的工作为这些实验的机制提供了线索。Tyler团队使用培养的小鼠海马脑片，发现超声通过激活电压门控钠和钙通道，触发了神经冲动。2010年，研究人员发现，超声可以远距离刺激麻醉小鼠运动皮层的脑细胞。几年之后，法国国家健康与医学研究院（French National Institute of Health and Medical Research, Inserm）的研究人员发现，超声刺激大脑，可以控制清醒猴子的眼部运动。

最终，2014年，Tyler小组将该技术应用于人类。他们使用超声刺激人的体感皮层——处理触觉信息的大脑区域。2016年，韩国天主教大学（Catholic University of Korea）的Seung-Schik Yoo领导的研究小组在Tyler等人工作的基础上，利用超声刺激控制视力的初级视觉皮层。

猴子和人类的研究突出了该技术的两个关键好处。Nitsche指出，首先，它们证明了，使用其它非侵入性技术激活的大脑区域也可以通过超声波实现更精确的刺激。其次，早期的研究使用的是麻醉动物，最近的研究表明，在完全清醒的灵长类动物身上，超声波也可以驱动大脑活动和相应的复杂行为，并有可能刺激更深的大脑区域。Shoham表示，这一点非常重要。

仔细阅读这些论文后，Airan对聚焦超声神经调节技术非常感兴趣。但是，从临床角度来看，他发现，报道的临床效益很小。Airan认为，人类研究表明，它是有效果的。但作为一名医生，他需要的不是它有效果，而是需要它能按照预期，产生相应的效果，并且该效果不是时有时无，而是稳定可靠，每次都有的。

当将TMS磁传感器放置在受试者大脑的运动区域时，受试者的手指会不自主地弯曲抽搐。Airan推断，如果超声波以相同的力量影响神经细胞，受试者也应该产生类似的行为反应。但是在躯体感觉实验中，即使是最大能量级的超声刺激产生的效果也是微小的，结果仅相当于提高了神经敏感性测试（一种被称为两点辨别的测试。在该实试验中，在受试者体表距离很近的两点进行刺激，如果患者能区别两点，就进一步缩小距离，直到只能感受到一点为止）的结果。

尽管超声刺激的精准度和穿透力都很好，但超声波在大脑中的作用往往比电磁刺激要弱得多，而且难以研究。超声波是一种压力波，人们认为由它造成的震动非常小，这种震动在细胞和大脑切片电生理研究中甚至无法产生信号。这与其它大脑刺激方法不太一样，因为其它方法传输的是电磁波，研究起来较为方便。此外，超声波对啮齿动物的作用受到麻醉水平的影响。

Airan使用约翰霍普金斯医院的旧超声设备，对大鼠开展了研究。他给大鼠戴上超声头盔，给与刺激的同时观察大鼠的尾巴是否弹动。然而，只有在三分之一的情况下，大鼠的尾巴才会弹动。鉴于此，为了获得更强大和更可靠的效果，Airan借鉴了肿瘤学实验的经验——临床肿瘤学家将抗癌药物包裹在可以识别肿瘤细胞表面特定分子的纳米颗粒中，从而更精准地杀伤肿瘤。同样，Airan的团队首先将药物加载到纳米颗粒中，然后将其注入啮齿动物体内。之后，研究人员将超声波应用于大脑，从而让纳米颗粒的外壳蒸发，释放药物到周围组织中（图“超声药物递送”）。

据Airan解释，他们已经知道很多药物在大脑中的作用机制。如果他们可以用超声来控制药物在何时何地被释放到大脑中，那么他们就可以通过观察大脑的哪些部分受到了药物影响，从而确定超声刺激的准确深度。

2纳米粒子显威力

在今年早些时候发表的一项研究中，Airan在大鼠癫痫模型上利用超声波精确地触发异丙酚释放（一种减缓大脑和神经系统活动的麻醉剂）。Airan表示，他们能够完全遏制癫痫发作。而且“如果你能够阻断癫痫发作，那么你肯定可以阻断常规的大脑活动”。

为了加快人体测试的进程，该研究小组于9月向美国国立卫生研究院纳米技术特征实验室（US National Institutes of Health Nanotechnology Characterization Laboratory）提交了申请。如果该实验室接受申请，那么他将对Airan的纳米粒子进行毒性研究。Airan指出，基于目前的情况，临床1期测试可能会在一两年后开始。

Nitsche对迄今为止的发现都感到非常兴奋。他表示，如果纳米颗粒的方法在人体内发挥作用，其精确度将“有助于在大脑中靶向性地施用药物，这可能有助于治疗多种脑部疾病”，并减少副作用。

但是，这种技术的作用机制还不太明确。在强度较高的情况下，如用于缓解特发性震颤的情况下，超声波的影响主要是产生热量：组织加热和细胞死亡。然而，低强度超声波的影响更可能是机械的，而且更难检测的。Airan指出，细胞暴露于低频超声波下，可能就像是人站在大功率低音扩音器旁边一样。你能感受到音波的震动。而对于细胞，超声就像一个压力波——它推动组织、产生振动，影响细胞膜。这反过来可能会影响神经细胞的放电，因为某些离子通道具有机械敏感性，会对膜的伸展和应变作出响应。另一种可能性是超声产生正压或负压，导致单个细胞压缩或扩张。Airan补充指出，到目前为止，超声的作用还是相当复杂的。他在斯坦福大学的同事Kim Butts Pauly正努力通过确定小鼠中的哪些细胞类型对这些刺激作出响应来解决这个问题，以及这些刺激如何转化为神经活动的变化。

3构建系统

超声设备造价不菲，并且操作也不容易。由以色列Insightec公司制造的、获得FDA批准的、用于治疗特发性震颤的临床级超声系统花费在180万美元至280万美元之间。即使是用于小动物研究的临床前装置也可能需要几十万美金。

某些客户定制模式可能会降低成本——考虑到大多数聚焦超声系统都用于细胞消融，改变一些参数通常是必要的。对此，Airan指出，这就是在神经调节试验中，他们搭建自己系统的原因。

在去年研究超声波系统时，Airan意识到他的小鼠实验并不需要一些昂贵的、花里胡哨的东西，比如实时磁共振。他从法国的医疗设备公司Image Guided Therapy处购买了一个基本模型，并与该公司合作设计了一个简易系统，总成本约6万美元。

其他研究人员也纷纷构建自己的系统。范德比尔特大学医学院（Vanderbilt University School of Medicine）的生物医学工程师Charles Caskey和Will Grissom利用聚焦超声诱导小鼠的抗肿瘤免疫反应。他们基于Tyler等人在2011年论文中使用的系统，利用市场上可买到的传感器、放大器和波形发生器，将小动物超声波装置和MRI扫描仪组合在一起。最后，他们编写了软件，将超声系统与在实验室计算机上处理的实时磁共振图像整合起来。

零件的总成本低于25000美元。Caskey表示，因为预算有限，所以他们只能自行搭建系统。他的团队去年在《超声波治疗杂志》（Journal of Therapeutic Ultrasound）上公开了该系统的搭建程序，并在软件协作平台GitHub上提供了汇编指令和软件。中国深圳先进技术研究院（Shenzhen Institutes of Advanced Technology）的生物医学工程师Weibao Qiu和Hairong Zheng的团队则利用基础电子部件，而非预先组装的部件来构建系统，从而将成本又降低了一个数量级。

尽管Vanderbilt团队的超声系统最初是为其它目的而设计的，但是该团队已经将该设备与强大的(7-tesla) MRI磁体结合，以在非人类灵长类动物的体感皮层中进行神经调节研究。据Caskey介绍，他们正在利用超声波刺激该区域，并对响应中发生的功能活动进行成像。类似的实验可以使用超声波分析神经回路（神经回路异常被认为是精神分裂症、抑郁症和其它脑部疾病的病因）。他指出，研究人员希望更好地了解这些回路，并研究如何调控它们，以便未来能够通过修复或重置相关的神经通路来帮助神经精神疾病患者。

超声也可以作为基础研究的调查工具。Caskey表示，为了解决一些问题，神经科学家可能会通过化学或其它方式来调控大脑。或者，他们可以使用超声波无创性地刺激或抑制更精细的神经回路——也许只有一个区域——探测其与其他大脑区域的连接。在临床领域，未来超声波可能可以替代深部脑刺激（一种经过FDA批准的，用于治疗特发性震颤和帕金森的电刺激疗法），从而减少电极植入造成的损伤。

Tyler表示，尽管对超声神经调节的机制和系统的研究速度在加快，该领域的未来仍然依赖专门为这项工作而设计的商业系统的开发。自行开发的系统往往更难以操作和维护。他看过很多高精度显微镜被弃用，原因是自从懂得使用开源代码和硬件的博士后离开了实验室后，再也没有人会用这些仪器了。

超声波倡导者乐观地认为，便宜方便的超声神经调节系统即将问世——并且会引起神经医学的转变。Shoham指出，从物理学的角度来看，超声波潜在的优势，尤其是在深度脑区方面的优势是巨大的，但是毫无疑问，还有很多问题有待我们解答。

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参考资料：1）Esther Landhuis. (2017) Ultrasound for the brain. Nature, 551: 257-259.