EB病毒相关性胃癌诊疗新思路：精准检测+免疫治疗

EB病毒相关性胃癌（EBV associated gastric carcinoma，EBVaGC）是一种具有独特临床病理学特征的胃癌分型，好发于男性，近端胃或残胃多见，约占胃癌总发病率的10%¹。随着精准医疗的不断发展，尤其是免疫治疗领域的新发现，使EBVaGC诊疗成为热点话题。 

               

樊祥山

南京大学医学院附属鼓楼医院病理科主任
中国研究型医院学会超微和分子病理专业委员会常务委员，消化疾病学组副组长
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会食管癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃癌中青年学组委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专委会副主任委员

中华医学会病理学分会淋巴造血疾病学组委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国医师协会病理学科分会委员             

近日，在“2019年长三角地区消化系统疾病病理学术会议”上，南京大学医学院附属鼓楼医院病理科主任樊祥山教授分享了EBVaGC诊疗的新进展，他指出：“胃癌具有发病率高、生存率低、异质性强等特点，因此，胃癌的精细化病理诊断尤为重要。其中，EBVaGC患者平均生存率高于非EBVaGC患者，合适的EB病毒检测方法对于EBVaGC的诊断、预后及治疗具有重要意义。”

EBER-ISH检测是EBVaGC诊断金标准

EB病毒（Epstein-Barr Virus）是一种常见的4型人类疱疹病毒。在人群中感染非常普遍，但多数无明显症状，长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的EB病毒活化形成复发感染。EB病毒感染与多种疾病相关，包括鼻咽癌，淋巴造血系统疾病和胃癌等。早在1990年就有学者在胃癌细胞中发现EB病毒基因组²。直到2010年，世界卫生组织（WHO）消化系统种类分类将富于淋巴间质的癌列为胃癌单独亚型，其中约80%为EBVaGC。2014年，癌症和肿瘤基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）将胃癌分为四种亚型：EB病毒感染型（Epstein-Barr virus positive）、微卫星不稳定型（microsatellite unstable，MSI）、基因组稳定型（genomically stable，GS）和染色体不稳定型（chromosomal instability，CIN）³。

研究显示，EBVaGC的致病机制可能是由EB病毒通过口咽入侵淋巴系统进入B细胞，随后通过B细胞传播至胃上皮细胞。EB病毒进入潜伏期后导致宿主基因组甲基化和细胞信号通路失调，异常的基因表达和被感染的胃上皮细胞的肿瘤微环境影响，最终导致肿瘤的发展。

相较于鼻咽癌和淋巴造血系统疾病EBV在潜伏感染时期表达产物不同，EBVaGC是介于I型和II型之间的独特亚型，近一半的病例表达LMP2A，但无LMP1的表达⁴，因此无法进行免疫组化方法检测。

樊祥山教授介绍道：“EBVaGC在潜伏感染期表达EBNA1和LMP2，对原位杂交检测（EBER-ISH）非常敏感，但免疫组化方法可能失效。因此，选择合适的检测平台应当引起重视，原位杂交是检测EBVaGC中EB病毒的最可靠的方法。”

EBVaGC诊断对于患者预后、治疗至关重要

研究发现，与非EBVaGC相比，EBVaGC的预后相对较好^5,6。在组织学上的形态上，EBVaGC多伴有大量淋巴细胞浸润，而研究发现，浸润的淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞，提示EBVaGC对免疫治疗效果可能与激发识别肿瘤抗原的潜能相关。樊祥山教授指出：“与亚裔非EBVaGC患者数据相比，鼓楼医院EBVaGC患者的预后也明显更好。因此，EBVaGC检测非常关键。”

在治疗方面，越来越多的研究证实，PD-L1和PD-L2分子在EBVaGC肿瘤细胞上的表达量明显高于其他亚型的胃癌⁷，意味着EBVaGC可能会对免疫检查点疗法产生应答。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Pembrolizumab用于治疗不可切除或出现转移的、高水平微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童肿瘤实体瘤患者，此获批基于来自5项非对照、多队列、多中心，单臂临床试验，纳入149例MSI-H/dMMR患者，包括9例胃癌患者（用药后总体反映率ORR：56%，缓解持续时间DOR：5.8~22.1个月）。Pembrolizumab临床II期结果显示对EBVaGC肿瘤临床获益显著。

此外，Anshuman等⁸发现EBV阳性微卫星稳定（MSS）胃癌患者经过PD-L1抗体Avelumab治疗后产生了免疫应答，取得了很好的治疗效果。近期，韩国研究团队Seung等⁹发表在Nature Medicine上的研究首次临床证实了EBVaGC患者对免疫治疗的高度敏感性，EB病毒阳性患者ORR、特异性（SPC）和阳性预测值（PPV）均达到100%。总结来说，PD-L1与EBVaGC患者预后密切相关，可以认为是一个独立的预后因素。

樊祥山教授总结道：“2018年美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南中提示肿瘤EB病毒状态可能是胃癌精准治疗的生物标志物¹⁰。精准检测是精准治疗的前提，EBER-ISH检测对于EBVaGC患者诊断、治疗以及预后都至关重要。”

参考文献

1. Int J Oncol.2015Epub 2015

2.Burke AP et al. Mod Pathol 3: 377-380, 1990.

3.Nature, 2014, 513(7517):202-209.

4.张音洁 王晰程, EBV相关性胃癌发病机制及治疗,肿瘤综合治疗电子杂志,2018, 4(4)

5.Kang B W et al. Annals of Oncology, 2015:mdv610.

6.Clin Endosc 2016;49:434-437

7.Nature, 2014, 513(7517):202-209.

8.Anshuman et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(3).

9.Seung TK et al. Nature Medicine 24,1449–1458 (2018).

10.NCCN Guidelines Version 2.2018 Gastric Cancer.               

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