颠覆教科书：不是葡萄糖！癌细胞主要以乳酸为食

2017 年 11 月 2 日 科研圈

长久以来，乳酸都被视作无氧条件下代谢产生的废物。然而，一项发表于《自然》杂志的论文提出了颠覆性的观点：乳酸不仅是无氧条件下的代谢产物，更可能是人体最重要的能量载体。同时，它还是癌细胞最重要的直接营养来源。这项研究可能为癌症等疾病的研究打开新的思路。

撰文施怿

编辑吴非

碳水化合物、蛋白质和脂肪是人体最重要的三大营养素。我们日常摄入的食物中，这三大营养素经过消化系统的分解、吸收和转化，在血液中分别以葡萄糖、氨基酸和酮体的形式存在，并被组织细胞进一步吸收、利用。

在有氧条件下，这三大营养素作为生命的燃料释放出全部能量的化学反应被称作三羧酸循环（TCA, tricarboxylic acid cycle）。这一化学反应不仅是有氧氧化的重要步骤，也是碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢的枢纽。三大营养素经过一系列生物化学反应，最终以丙酮酸的形式进入三羧酸循环，最终产生能量和二氧化碳。

在无氧条件下，情况则有所不同。生物课本告诉我们，葡萄糖只能进行不完全的氧化，释放一小部分能量而生成乳酸。而长久以来，乳酸也被看作葡萄糖不充分氧化的产物，血液中乳酸水平的升高通常意味着组织缺氧。在剧烈运动、人体组织缺氧的情况下，需氧代谢途径被抑制，葡萄糖进行不充分的氧化分解生成乳酸，血液中的乳酸水平短暂升高；在人体组织严重缺氧的情况下，生成乳酸的代谢途径变得更活跃，使血液中的乳酸进一步升高，这种升高通常标志着细胞氧化过程的全面恶化，并与呼吸增强、虚弱、疲劳、恍惚甚至昏迷相关联。

如今，一项最新研究向这一常识提出了挑战：乳酸不仅仅是无氧条件下的代谢产物，它很可能在整个庞大的能量代谢体系中扮演了更重要的、我们还不甚了解的角色。

更重要的能量载体

一项发表在《自然》期刊上的最新研究发现，乳酸并不仅仅是缺氧情况下的代谢产物，它与葡萄糖、氨基酸和酮体一样，是关键的能量载体，甚至比以往认为的这些主要供能物质更为重要。

来自罗格斯癌症研究所和普林斯顿大学的研究人员系统地检测了小鼠血液循环中不同代谢中间物的水平，以衡量它们在能量供应中所占的比例。通过使用¹³C同位素标记法，他们跟踪了包括乳酸、葡萄糖以及各种氨基酸在内的十多种含碳代谢中间物在血液循环中的流通量。根据以往的研究，流通量最大的含碳化合物应该是葡萄糖，但研究者发现乳酸居然以 2.5 倍于葡萄糖的血液流通量位居榜首，这一数据同时是丙酮酸、甘油（脂肪分解的产物之一）以及几种氨基酸的 5 倍之多。他们认为，这主要是由于以往对血液中含碳化合物流通量的检测常常局限于对血糖的检测，而没有发现乳酸所占比重之大。

论文通讯作者Joshua Rabinowitz（左）与另一位作者Eileen White

据此结果，研究者们提出，乳酸可能是血液循环中最重要的含碳化合物。为了验证这种假设，他们给小鼠分别提供了¹³C同位素标记的葡萄糖、谷氨酰胺或乳酸作为碳源。通过比较代谢产物中¹³C所占的比例和血液循环中¹³C所占的比例，研究人员可以跟踪某一种碳源参与的生化反应。

研究人员分别对正常喂食和禁食状态下的小鼠进行了试验。在禁食状态下，除大脑以葡萄糖作为主要能源物质以外，其他组织细胞中参与三羧酸循环的葡萄糖几乎为零，而乳酸和谷氨酰胺中¹³C的总量在三羧酸循环的含碳化合物中占了一半。进一步建模分析发现，禁食状态下大多数葡萄糖通过转化为乳酸的形式参与三羧酸循环。而在正常喂食的情况下，由于胰岛素的存在，肌肉组织中参与三羧酸循环的葡萄糖增加到与乳酸同样多，其他组织中葡萄糖依然以先转化为乳酸再参与三羧酸循环的形式供能。这表明，乳酸才是三羧酸循环最主要的能量来源物质。

图中显示了正常进食的小鼠中，三种碳源分别在各器官中参与三羧酸循环的比例。

随后，研究人员通过基因工程让三组小鼠分别患上两种肺癌和一种胰腺癌。对患癌小鼠的研究发现，对于两种肺癌，乳酸都是癌细胞三羧酸循环最重要的直接营养来源。而且在这三种癌症中，葡萄糖都很少作为直接的营养来源出现。

改写课本的发现

以往的生物化学知识告诉我们，肌肉组织在缺氧时产生乳酸，随后这些乳酸进入血液循环，并在肝脏中通过糖异生作用转变为葡萄糖。

乳酸参与三羧酸循环的示意图

但根据本研究的最新成果，研究者们发现乳酸可以作为组织内和组织间互相传递的重要能源物质。甚至葡萄糖进入三羧酸循环的主要方式都是先转化为乳酸。这提示我们，乳酸很可能在生物体的整个能量代谢过程中发挥了更重要的作用。这为今后糖尿病及其他能量代谢相关疾病的研究提供了新的思路，临床上可能也需要重新评估血乳酸水平检测的意义。

这一结论对于癌症的研究也具有重要意义。我们在研究癌细胞对营养物质的利用方式时，主要是基于对癌细胞的实验室体外培养。然而，根据这一结论，研究人员此前“喂”给癌细胞的营养物质（通常是葡萄糖），很可能并不是它们真正从血液中获取的营养形式。因此，基于此开展的癌细胞代谢研究也与实际情况存在差异。“我们很惊讶地发现，通常被看作代谢废物的乳酸，其实才是几种极具攻击性的癌症的主要营养来源。”论文作者在接受国外媒体采访时谈到。

论文作者表示，相较于在人造条件下培养癌细胞，了解它们在体内真正的代谢过程有助于我们找到癌细胞的弱点，从而最终找出攻克癌症的方法。

论文链接：

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24057.html

参考链接：

http://www.newswise.com/articles/view/683394/

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