20年的海马体研究将成“空中楼阁”？《Nature》发布中美联合研究：成人以后，大脑竟不再生成神经元

2018 年 3 月 14 日 DeepTech深科技

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在无数个赶稿的夜晚之后，小编总是忍不住高喊一声：这一夜又损失了我多少脑细胞！相信很多读者对此都无比熟悉，尬笑之后不禁感叹，人在社会飘，怎能不熬夜。

熬夜、压力的确会让神经细胞死亡，更“可怕”的是，成年后人类某些神经细胞不再生成，真正是死一个少一个，耗尽无补，请各位且用且珍惜。

近 20 年来，神经科学界普遍认为，人或其他哺乳动物在生长过程中，大脑中会有很多新细胞生成进行补充，成年人的海马体区域每天约有数百个神经发生（neurogenesis），即细胞生成。这一观点在学术圈内被广泛接纳，并被运用到记忆、情绪紊乱等相关疾病的治疗上。

图 | Arturo Alvarez-Buylla（中）、杨振纲、Jose Manuel Garcia-Verdugo

而今，来自加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的 Arturo Alvarez-Buylla 实验团队联合复旦大学科学研究院杨振纲和瓦伦西亚大学的 Jose Manuel Garcia-Verdugo 团队，共同发现，随着人类成长，海马区神经发生急剧减少，成年后不再有新的神经细胞生成，该研究发表在 3 月 7 日的 Nature 杂志上。

该项研究不仅是对部分神经学建立的基础理论提出挑战，对成年后神经可塑性的否定，更可能是对目前一些神经性疾病治疗手段的一种颠覆。无论之后是否被证伪，这都将在神经生物学领域刮起一阵大风。

错综复杂，不断被证伪的研究进程

海马体（Hippocampus），是人类及脊椎动物大脑的重要组成部分。位于大脑皮质下方，成对对称出现，拥有海马角及齿状回等构造。具有短期记忆、长期记忆及空间定位的功能，一般认为细胞状态与情绪、压力及运动相关，在阿兹海默病中，海马体是首先受到损伤的区域。

图 | 海马体

20 世纪初期，俄国学者 Vladimir Bekhterev 首次提出海马体与记忆相关，而直到数十年后，才被证实。1928 年，现代神经科学之父 Santiago Ramón y Cajal 发表声明称，成年人的大脑永远不会制造新的神经元。“一旦发育过程结束，生长和再生的源泉就不可挽回地枯竭了。对于成年人来说，神经路径是固定的，有尽头的，并且不可改变的。一切都会消亡，不可能重生。”

而这，也成为接下来几十年间神经生物学界的主流思想—即神经发生只存在于胚胎和婴儿的大脑中，成年后便会中止。但随着时间推移，到了 80 年代，这种观点开始动摇。有研究人员表示，神经发生的确会在各种成年动物的大脑中出现，随后成年人脑中也发现了新神经细胞形成的迹象。

图 | Fred Gage

1998 年，来自索尔克研究所的 Fred Gage 和他的同事研究了五名注射了 BrdU（一种 DNA 标记物）的癌症患者的大脑，并在受试者的海马体中发现了这种物质的痕迹，这一迹象表明那里的细胞正在分裂，并产生了新的神经细胞，这成为成年海马细胞新生的第一份证据。

而最令人记忆犹新，却又无心的证据来自于冷战。20 世纪 50、60 年代的核弹试验向大气中释放了大量的放射性元素碳-14，它们被植物吸收，又被人或动物吃掉，进入了食物链。来自卡罗林斯卡学院的 Jonas Frisén 运用放射性碳定年法对当时的样本进行研究，确定活体组织的年龄，2013 年，他得出结论：成年海马体确实会制造新的神经元，而数字更是可观—每天生成约 700 个。

科学的道路从来都不是坦途，生命科学更是这样，总是在不断的推翻和证伪中曲折前行。当越来越多的学者倾向于认同海马区广泛存在成年之后的神经发生时，Alvarez-Buylla 又来为这 20 来年的主流思想送上重重一锤。

时隔 20 年的“证伪”

这一锤，未必是实锤，也许最终也将被后来者证伪，但必定是激起千层浪的一锤。鉴于海马区已被认定的记忆功能，一些正在试图通过再生神经细胞来修复大脑损伤，治愈记忆紊乱相关疾病的疗法，很可能一开始方向就错了。

而 Alvarez-Buylla 也曾对成年人大脑的细胞发生深信不疑，如今，他选择站在研究结论这边。

在最新的研究中，Alvarez-Buylla 选取了来自不同年龄段的 59 个人类大脑组织样本（分别来自尸检样本和癫痫手术切除的脑组织样本），其中成年人的年龄范围为 18-77 岁，随后对样品进行细胞特异性蛋白的抗体荧光标记，并通过电子显微镜确认细胞形态进行验证。

图 | 不同年龄海马区新生细胞（绿色）的数量（左：新生，中：13 岁，右：35 岁）

结果显示，海马区齿状回的新细胞发生在出生一年内急剧减少（刚出生时 1618±780 个，1 岁时，292.9±142.8 个），在 7 岁或 13 岁时，只有零星的新生细胞偶尔可见（7 岁时 12.4±5.3 个，13 岁时 2.4±0.74 个），而在成年人样品（18-77 岁）中，齿状回并没有细胞发生被检测到。

研究者同样在恒河猴中进行了相同的实验，研究发现在刚出生时，恒河猴齿状回颗粒细胞层有大量细胞发生，但随着成长，新生细胞数量同样大量减少，表现为与人类相同的趋势。

基于以上研究，最终该团队得出结论：在出生的第一年，灵长类动物的大脑海马区细胞发生急剧减少，成年人类大脑齿状回几乎没有新的细胞生成。

注定充满争议

但看起来 Alvarez-Buylla 似乎对他们自己的研究也并非确信无疑，从谨慎的题目中便可见一斑，“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”，即“人类海马区的神经发生在儿童时期急剧减少，成年人时期到无法检测的水平”，而“无法检测”正是同行诟病该研究的一个点。

“无法检测”即存在本来就没有或是没有检测到这两种情况，基于技术手段、样品保存的问题，很可能所谓的结果并不是真正的结果。

“他们并不是真正地在检测成年人的神经发生，”Fred Gage 说到，“他们是在研究死后大脑中的蛋白质，即年轻神经元和细胞分裂的痕迹”，而这更是出了名的困难，“因为那些相同的蛋白质可能会在死后降解。”

图 | 海马区的神经细胞（红色）

研究者之一的 Mercedes Paredes 对此表示了不同看法，她反驳说，她分析了用固定剂（防止其腐烂）灌注的两个大脑样本。同时也分析了 22 名活体患者的样本，包括 12 名成人，7 名儿童和 3 名婴儿，这些大脑的主人正在进行治疗严重癫痫的手术，因此样本肯定不是死后的。可是来自成人的样本中，依旧没有成年神经发生的迹象。

最关键的是，Paredes 指出，他们成功地发现了婴幼儿和胎儿脑中的神经发生。这说明，不是他们的技术检测不到任何东西，而是成人的脑中就不存在可以检测到的东西。

而质疑者同样也在被质疑，以 Gage 的 BrdU 细胞标志为例，Paredes 表示 BrdU 有时会标记死细胞，而不是分裂细胞，从而给研究者一种神经发生的假想。其他细胞特异性蛋白标记实验也很可能意外地标记了不同的脑细胞，即神经胶质细胞。

而且 Alvarez-Buylla 表示，碳-14 的研究本身“复杂且容易受到污染”。为了提取碳-14，你需要准确的辨别神经细胞种类，然后收集它们的 DNA。如果你错误地选择了不同类型的细胞，便会得到一个具有误导性的答案。