动物所发现肺癌精准治疗新标记

FAK6,7病人肺癌组织FAK蛋白磷酸化水平（左）比FAK野生型病人（右）磷酸化水平明显增高

　　发现基因及其编码蛋白质的异常是癌症精准治疗的基础。局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)是一种重要的非受体型酪氨酸激酶，在几乎所有的细胞中均有表达，可将细胞外的重要信号（如细胞生长、营养等）向细胞内传导，调控细胞的基本生物学功能。FAK在肺癌等肿瘤中表达增高并与病人预后负相关，抑制FAK在临床试验中显示一定的抗癌活性。目前，缺乏指导FAK抑制剂临床应用的生物标记物。

　　中国科学院动物研究所周光飚研究组系统研究了非小细胞肺癌中FAK的结构变异体。研究人员对91例肺癌病人的FAK基因组序列和编码区序列进行测序，发现在7例病人癌组织中存在4种类型的FAK变异体：一例病人发生基因内部串联重复突变体（FAK-ITD），一例病人发生A1004S点突变，一例病人发生第5-27号外显子缺失的突变，四例病人表达剪切异构体FAK6,7（在Y397自磷酸化位点前后分别插入编码6、7个氨基酸的外显子Box6和Box7）。与不吸烟病人相比，吸烟病人发生FAK变异的比例明显增高。分析癌症基因组测序TCGA数据库中肺癌病人的RNA测序数据，发现在508例肺腺癌病人中有42例(占8.3%)、501例肺鳞癌病人中有37例(占7.4%)病人表达含有“Box 6”及/或“Box 7”的FAK可变剪切变异体，且吸烟的肺腺癌病例发生FAK结构变异的比例明显高于非吸烟病人。与野生型FAK相比，FAK-ITD和FAK6,7的自磷酸化水平增强（见图），酪氨酸激酶活性增高，对FAK激酶抑制剂的敏感性显著增强。该研究对肺癌病人FAK抑制剂的临床精准应用具有指导意义，也说明吸烟可引起重要基因的剪切变异从而危害健康。

　　研究成果发表在Journal of the National Cancer Institute上，该项目得到国家自然科学基金杰出青年科学基金、精准医学研究国家重点研发计划、中科院“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”战略性先导专项等的支持。

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