美国首批基因编辑抗癌试验已开启！两名患者接受治疗

2019 年 4 月 18 日 生物探索

“魔剪”CRISPR自应用于人类细胞以来，就一直被寄予多种可能，例如药物筛选、基因改造、疾病治疗。科学家们相信，CRISPR可以变革疾病的防治。

近日，美国国家公共电台（NPR）报道称，来自宾夕法尼亚大学的研究团队已经开启了基于CRISPR治疗癌症的临床试验。目前，已有两名癌症患者接受了治疗，其中一名患有多发性骨髓瘤，另一名患有肉瘤。这是美国首批接受基于CRISPR疗法的患者。

团队负责人、肿瘤学家Edward A. Stadtmauer在去年6月接受The Scientist采访时曾表示，CRISPR将被用作新型免疫治疗的工具。

Edward A. Stadtmauer教授（图片来源：宾夕法尼亚大学官网）

CRISPR治疗癌症的过程

Edward A. Stadtmauer和团队从符合条件的癌症患者的血液中过滤、分离出T细胞，然后在体外利用基因编辑技术敲除T细胞表面的3个受体（内源性TCRα、TCRβ和PD-1），同时利用慢病毒载体插入一个名为NY-ESO-1的受体基因。NY-ESO-1蛋白是表达于一些癌症细胞表面的蛋白。

经过改造的T细胞会在实验室培养几周，以便扩增。患者在接受短暂的化疗之后，会注入这些改造的T细胞。这些T细胞会靶向并摧毁癌细胞。

临床试验信息（图片来源：ClinicalTrials.gov）

据悉，Edward A. Stadtmauer团队将在18名癌症患者身上进行试验，相关研究结果将通过医学会议报告或同行评审的出版物分享。

中国是推进CRISPR临床试验的主力

到目前为止，只有相对少数的研究尝试使用CRISPR来治疗疾病。据ClinicalTrials网站，以CRISPR为关键词的临床试验共有16项，其中由中国团队（包括中山大学附属第一医院、中国人民解放军总医院、杭州市肿瘤医院、四川大学华西医院和南京鼓楼医院综合癌症中心）开展的有9项，主要适应症包括多种癌症、艾滋病。

早在2016年10月，四川大学华西医院的卢铀教授团队就启动了CRISPR临床试验，通过CRISPR敲除T细胞的PD-1基因，用于治疗非小细胞肺癌。同年11月，《Nature》期刊对这一项目进行了采访报道。

2017年，中国解放军总医院的韩卫东教授团队先后开展了两项研究，试图利用CRISPR敲除CAR-T细胞上的PD-1和TCR受体，用于治疗间皮素阳性多发实体瘤，以及利用CRISPR敲除T细胞的TCR和B2M基因，用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤。

与此同时，杭州市肿瘤医院院长吴式琇也开始了相关研究，适应症为晚期食管癌。在这项研究中，CRISPR靶向的同样是PD-1基因。在NPR 2018年的报道中，吴式琇表示，约有40%的患者响应了这一疗法，其中有一名患者存活已超一年。研究中有9名患者去世，但是吴式琇表示这是因为癌症引发的，与新疗法无关。

食管癌患者邓少荣（Shaorong Deng，音译）接受基于CRISPR的免疫疗法（图片来源：Yu Yuhan / NPR）

除了癌症，CRISPR还应用于眼疾、血液类疾病

除了癌症，欧洲、美国和加拿大的研究人员正在开展至少6项研究，旨在利用CRISPR治疗其它疾病，包括眼疾、罕见病等。

由CRISPR Therapeutics和福泰制药公司合作的基因编辑疗法CTX001目前也已在欧洲开始了早期临床试验，用于治疗β-地中海贫血（β-thalassemia）。不同于靶向导致疾病的缺陷基因，CTX001通过剪切BCL11A基因（抑制胎儿血红蛋白的产生）实现治疗目的，需要从患者体内取出造血干细胞，在体外对其进行编辑，然后再注入患者体内，最终减少β-地中海贫血患者的额外输血需求。

此外，CTX001另一项针对镰状细胞贫血病（SCD）的试验也已在美国启动（被纳入快速通道），已有患者入组，预计2019年中期进行临床治疗。

由CRISPR“大神”张锋创建的Editas Medicine公司也计划在今年下半年启动基因编辑治疗（EDIT-101，1/2期临床研究）项目，适应症为Leber先天性黑蒙（一种遗传性眼疾）。这项研究有别于其他，因为这是科学家第一次尝试使用CRISPR在人体内部进行基因编辑。

CRISPR治疗可能出现的问题？

新技术的应用并不会一帆风顺。对于CRISPR的最大担忧就是它的脱靶性，也就是编辑并不该编辑的基因位点，导致意料之外的突变。

芝加哥大学生物伦理学家Laurie Zoloth表示，CRISPR是否有效是未知的。这是一项研究，需要严谨的基础和临床前研究，以及严格的伦理审查。

目前，临床研究还处于早期，主要是为了测试疗法的安全性。西雅图Altius生物医学科学研究所的基因编辑科学家Fyodor Urnov表示，2019年将是CRISPR的关键一年，会给出关键的临床数据。

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参考资料：

[1] Two Patients Treated with CRISPRed Cells in Immunotherapy Trial

[2] 基因编辑治疗疾病开启！首例患者已接受治疗

[3] First U.S. Patients Treated With CRISPR As Human Gene-Editing Trials Get Underway

[4] Doctors In China Lead Race To Treat Cancer By Editing Genes