DNA甲基化异常介导高糖刺激TGFβ表达激活机制及在DN肾小球硬化中的作用

项目名称： DNA甲基化异常介导高糖刺激TGFβ表达激活机制及在DN肾小球硬化中的作用

项目编号： No.81370820

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2013

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 冯兵

作者单位： 中国人民解放军第三军医大学

项目金额： 70万元

中文摘要： TGFβ是介导糖尿病肾病（DN）肾小球硬化的主要分子，但其表达激活机制不清。本项目在前期研究基础上，提出"DNA甲基化异常是高糖诱导TGFβ表达激活机制"的假说。拟以DNA甲基转移酶（DNMTs）为切入点，首先分析DN进程中DNMTs、TGFβ的表达规律，鉴定出表达下调的DNMT；再此基础上，利用重组慢病毒感染小鼠和系膜细胞，使DNMTs超表达或沉默，确认DNMTs对TGFβ表达的调控和肾脏的病理作用；并通过构建DNMT沉寂的DN小鼠模型，从整体水平观察DNMT表达缺失对糖尿病肾小球系膜细胞TGFβ表达和肾小球硬化的影响；感染超表达DNMT的慢病毒，观察其对TGFβ表达、抑制DN发生发展的效应；进一步应用亚克隆TGFβ不同长度的启动子区、位点突变、预甲基化修饰和CHIP技术，探讨DNMT对TGFβ表达激活的具体机制。研究结果将为揭示DN机理和为DN的防治提供新的思路、新的候选药物靶标分子。

中文关键词： 糖尿病肾病；DNA甲基化；系膜细胞；转化生长因子-β1；加氧酶TET2

英文摘要： The mesangial cells phenotype transformation and glomerulosclerosis is the main pathological alteration of diabetic nephropathy,transforming growth factor β(TGFβ),a Pleiotropic cytokine, plays an important role in this pathogenesis induced by hyperglycemi

英文关键词： Diabetic nephropathy；DNA methylation；mesangial cells；transforming growth factor-β1；ten-eleven translocation-2 protein