肌萎缩脊髓侧索硬化症关键致病基因的细胞模型及分子机制研究

项目名称： 肌萎缩脊髓侧索硬化症关键致病基因的细胞模型及分子机制研究

项目编号： No.31300896

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 生物科学

项目作者： 王雅洁

作者单位： 武汉大学

项目金额： 25万元

中文摘要： 肌萎缩脊髓侧索硬化症ALS是四大常见的神经退行性疾病之一，神经元丧失为该病病征之一，其发病机理不清楚，仍缺乏有效的预防和治疗方法。人们对人类ALS病理分析发现，TDP-43，FUS，VCP，SIGMAR1基因突变是家族性ALS的病因之一。然而，这些基因突变如何导致ALS疾病发生，其分子机制尚不明确。本项目拟构建ALS致病基因缺失的神经元细胞模型，研究致病基因在神经元细胞中参与调节的生理过程，以及对神经元细胞凋亡过程的调节，揭示这些致病基因在正常神经元细胞中的生物学功能；通过建立ALS病变神经元细胞模型，研究ALS致病基因突变导致ALS疾病发生的分子机制；通过ALS疾病的果蝇及大鼠动物模型的研究，验证ALS致病基因的分子致病机制。。

中文关键词： 肌萎缩脊髓侧索硬化症；关键致病基因；细胞模型；分子机制；基因敲除

英文摘要： Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is one of the four major neurodegenerative diseases. The main pathological feature of ALS is the progressive loss of patients' motor neurons. However, the understanding about the mechanism causing ALS is still poor, as well as its prevention、diagnosis and therapies. Recent studies show the mutations on human gene TDP-43,FUS,VCP,and SIGMAR1 in neurons are genetically linked to ALS, suggesting these genes are critical for ALS disease. Little is known about the molecular mechanisms of how the mutant gene cause ALS. In this project, we will firstly knockout these genes in neuron to study the functions by investigating the transcription、expression of the whole genome. Then, we will focus on the proteins interacted with these gene products，and try to uncover the biological pathways that the ALS related proteins invoved in，and the neuron apoptosis pathways. In order to further study TDP-43,FUS,VCP,SIGMAR1, we will induce the ALS patiens' fibroblasts into neurons, and investigate the roles of genes in a genetic background of ALS disease.At last, we can prove our hyperthesis in the ALS fruitfly or rat.The accomplishment of this project will improve our understanding about the molecular mechanism of ALS, and can be a basis for developing efficient prevention、diagnosis and therapi

英文关键词： Amyotrophic Lateral Sclerosis；genes；cell model；molecular mechanism；gene knockout