LPS经鼻暴露对A53T-α-synuclein帕金森小鼠模型发生发展的协同效应及机制研究

项目名称： LPS经鼻暴露对A53T-α-synuclein帕金森小鼠模型发生发展的协同效应及机制研究

项目编号： No.81501085

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 和青

作者单位： 上海交通大学

项目金额： 20万元

中文摘要： 帕金森病（PD）的病因目前尚不清楚，大多数研究认为可能与遗传和环境因素相互作用有关。α-Synuclein是PD特征性病理标志路易小体的主要成分，其基因错义突变（A53T，A30P，E46K）可致家族性PD。经鼻通路可能是环境毒物入脑的真实路径。我们的前期工作使用环境中重要的致炎因子LPS经鼻慢性暴露C57/B6小鼠成功地复制小鼠PD的典型特征。本研究中，我们使用LPS经鼻慢性暴露过表达人突变A53T-α-synuclein转基因小鼠，评估小鼠PD病理学、行为学、生物化学改变及小胶质细胞激活、星形胶质细胞增生及免疫细胞浸润。通过体内外实验观察LPS经鼻暴露与α-synuclein高负荷对小鼠PD形成的协同或叠加作用，探索α-synuclein是否抑制胶质细胞内Nurr1的表达，从而放大LPS引起的CNS炎症微环境，为PD发病机制提供新的、更加详实可信的实验数据，为疾病的干预提供新的思路。

中文关键词： 帕金森病；α-突触核蛋白；LPS；胶质细胞；神经炎症

英文摘要： The etiology of Parkinson’s disease (PD) is still unclear. The interaction of genetic and environmental factors is believed to be involved in chronic PD progression. Abnormal aggregated α-synuclein is the main component of Lewy body in PD patients. Three different point mutations of α-synuclein caused familial PD (A53T，A30P，E46K). The intranasal route is believed to be a gate way to the brain which facilitates entry of environmental neurotoxin into the brain. In this study, we will chronically apply intranasal LPS exposure on A53T-α-synuclein transgenic C57BL/6 mice to evaluate the behavorial, pathological, biochemical changes as well as microglial activation, astrogliosis, lymphocytes infiltration. We aim to observe the synergistic effect of intranasal LPS and α-synuclein burden on PD progression, inspecting whether α-synuclein induces the inhibition of Nurr1 in glial cells and attribute to the amplified neuroinflammation in the CNS. These two-hit animals (neuroinflammation and α-synuclein mutation) might help us to investigate the mechanisms through which mutant α-synuclein and inflammation work in concert to mediate PD neurodegeneration.

英文关键词： Parkinson’s disease;α-synuclein;LPS;Glial cells;Neuroinflammation