华大重“智造”、贝瑞押注肿瘤业务，风云时代的NGS企业们都在干嘛？
2016年第一个NIPT试剂盒获得批准上市，标志着NGS技术正式进军临床检测。这一时期也是NGS产业化的风云时代，NIPT也孕育除了多家NGS领域的头部企业。如今NIPT市场已经尘埃落定，新的市场争夺战来临。在行业的发展变迁中，这些曾经的风云企业又经历了什么样的发展。
为此，我们追寻了这些企业最近几年的足迹，希望通过总结这些企业近几年的发展布局推测行业发展方向。
华大基因：发展“智造”业务，其目标市场或不止高通量测序
华大基因一直是业内最具话题性的公司，它是国内第一家上市的NGS公司，人们习惯把华大系创业公司称之为“华创”。华大、华创系公司遍布了全国各个角落，成为了国内生物技术创业的风景线。
NIPT已经从风口浪尖到平静发展。华大基因上市已经2年，华大基因又在做什么？
最新年报显示，华大基因2018年实现营业收入25.36亿元，同比增长21.04%；实现归属于上市公司股东的净利润3.87亿元，较上年同期减2.88%。在四大业务板块中，生育健康2018年总营收为13.76亿元，同比增长20.86%，其中此前引发质疑的无创产前基因检测业务，年报披露2018年累计完成超过430万例，业务涵盖婚前、孕前、孕期、新生儿和儿童各阶段。
在研发方面，华大基因2018年研发投入为2.65亿元，公司在遗传病、感染性疾病和肿瘤等重点产品开发及相应资质报证上都加大了研发力度。相比2017年，华大基因2018年在研发上的投入同比增长51.93%。
在年报披露的36个重点研发项目中，有6个为遗传病研究项目，8个肿瘤研究项目，以及8个感染性疾病研究项目。不过相比这些，华大基因在上游仪器制造上的投入力度或许更大。尽管并没有在年报中过多提到，但我们注意到华大基因其实已经将仪器业务剥离到子公司华大智造。
相比应用方向的研究，仪器研发的投入更大。华大基因将这一块业务剥离，有可能是考虑到这一研发投入会对上市公司财务数据造成影响。根据企查查披露的数据，华大智造成立于2016年，目前已融资超过2亿美元。再梳理华大上市后的一系列动作，答案就更加明显。
2017年10月，在华大基因主办的第十二届国际基因组学大会上，华大智造携两款新的高通量测序仪亮相，拉开了国产智造测序仪的大幕。
此次推出的两款高通量测序系统分别是 MGISEQ-2000 及 MGISEQ-200。一年后，华大智造再次在第十三届国际基因组学大会发布了MGISEQ-T7产品。相比MGISEQ-2000 及 MGISEQ-200，MGISEQ-T7在通量和产能上都又很大的提升，日产出数据高达6Tb。
再加上此前推出的BGISEQ-500、BGISEQ-50，目前华大智造旗下共拥有5款测序仪产品（根据官网信息，BGISEQ-1000暂不归属华大智造）。其中BGISEQ-50、BGISEQ-500于2016、2017年获得CFDA认证，MGISEQ-2000 及 MGISEQ-200也在2018年6月获得通过国家食品药品监督管理总局(CFDA)的审查，获得医疗器械注册证。
在2019年5月，华大智造与中国中医科学院中药研究所联合研发的全球首创中草药基因测序专业智能鉴定仪通过验收。据悉，该仪器可实现一站式序列处理，简化了繁琐的生物信息流程，可准确、快速、稳定鉴定中草药样品。
在测序仪推出后，华大基因也在寻求产品的市场化。除积极推进审批程序外，华大基因也在通过于国内外的科研合作将测序仪推向国际，目前已经于泰国、南非在内的22个国家签订协议。
针对国内市场，除了积极参与各类器械论坛和展会，华大智造也在2019年6月举办了测序技术和应用高峰论坛，希望为自家测序仪寻找更多潜在客户。
我们还注意到华大基因自2017年开始频繁向众多华创系公司投资：
数据来源：动脉网知识库
投资的一方面是进行产品布局，另外一方面也可能是希望推荐国产测序仪的产业化。此外，华大智造测序平台的相关测序组件也在陆续发布中。
2018年1月8日，华大智造和10X Genomics公司同时宣布，BGISEQ-500RS与10X Genomics设备的linked reads技术和单细胞转录组建库技术兼容。
2019年3月2日，华大智造在2019年Advances in Genome Biology and Technology上发布最新的碱基识别技CoolNGS。这是一项全新的碱基识别技术，在测序过程使用未标记的核糖核酸与四色荧光标记来识别碱基，从而获得无损碱基。这一技术将极大提升测序读长与精准度，对测序技术在各领域的应用有着至关重要的推进作用。
5月27日，华大智造发布其自主研发的国产FPGA生信分析加速器-MegaBOLT。该加速器极大降低基因测序分析时间，在有效提高基因数据分析效率的同时，也注重使用体验及上游测序的整合。
6月15日，华大基因在欧洲人类遗传学大会(ESHG 2019)上发布了“高清”组装基因组解决方案及标准，该方案及标准基于华大智造自主测序技术DNBSEQTM和stLFR，此次公布的高精度基因组测序数据标准为：Contig N50＞106，Scaffold N50＞107，组装全基因组数据＞6G，简称为“676”标准。
除了高通量测序，华大智造也在试图进军体外诊断的其他领域。
2018年1月24日，华大智造与罗湖医院就“远程超声诊断“科研及应用达成合作。这次合作进一步完善了罗湖医院的远程医疗配套设施，也是华大智造远程超声产品走出市场的第一步。
4月11日，华声医疗与华大智造在第79届中国国际医疗器械（春季）博览会上正式签署战略合作协议。双方将共同开发一款远程超声诊断系统GIUS-R3，华大智造将负责系统的整体规划与产品实现，华声医疗则负责系统中的超声模块。
2019年4月18日-21日，华大基因质谱7项研发进展在第一届中国生物物理学会代谢组学分会年会上首次公开亮相，7项最新研发成果包括人体抗生素残留检测、儿茶酚胺及其代谢物检测、132种尿液代谢物定量检测等。
这些举动来看，华大基因的“智造”可能并不局限高通量测序仪及其组建，而是希望围绕体外诊断和生命科学，将华大智造打造成IVD领域的上游制造商。根据公开资料，华大智造于2019年5月完成了中信金石、松禾资本 、东证资本参与的A轮融资，募资金额2亿元。此前还有媒体报道华大基因计划拆分华大智造赴港上市，Pre-IPO估值330亿元。
在半年报中，华大基因这样描绘自己的未来战略。
第一，全球化布局被多次提起，目前已经在中国内地、亚太、欧洲及美洲设有分支机构。华大基因想利用现有科研、技术、市场、资源优势，覆盖贯穿组学的多技术和大数据平台，进一步扩张并深化全球市场布局。
第二，建设生命科学数据库是下一步的重点任务，建成世界领先的生命科学数据库、新型疾病控制服务平台，提高公司的核心竞争力，成为基因科技应用领域的行业领导者。
第三，在产业链上进行业务延伸，覆盖大数据开发、生物智能、全基因组诊断、肿瘤早筛、基因治疗、细胞治疗、免疫治疗、新药研发、合成生物学等多领域。
贝瑞基因：扩展上下游业务，肿瘤是下一个战略重心
2018年，贝瑞基因实现营业总收入14.40亿元，同比上升22.93%；实现归属于上市公司股东净利润2.68亿元，同比上升15.18%。基因检测分为医学产品及服务和基础科研服务。
公司的医学产品及服务分为医疗检测服务、试剂销售和设备销售；医疗检测服务主要分为遗传学和肿瘤学两个应用方向。在五大业务板块中，检测服务营收占比53.35%，实际销售占比27.89%，基础科研服务占比9.13%，设备销售占比5.23%，其他业务营收占比为4.39%。
在研发方面，贝瑞基因2018年研发投入为9127万元，这些资金投入了5个项目，主要围绕遗传疾病的“无创式”整体解决方案。此外，贝瑞基因还通过加强资本运作积极布局基因检测全产业链。
其主要方向包括覆盖生命周期的遗传疾病检测和肿瘤学检测业务由晚期检测诊断向早期、极早期筛查领域延伸并构建以大数据为核心的中国人群致病基因信息库。结合公司的一系列动作，我们推测肿瘤业务是贝瑞基因下一战略重心。
2017年8月，贝瑞基因肿瘤事业部宣布独立运营，和瑞基因成立。同年11月，和瑞基因融资8亿元人民币，在贝瑞基因以及专业投资机构的共同投资下，和瑞基因结合了“技术+渠道+资本”等多方面优势，完整地延续了贝瑞基因原有的肿瘤业务，继承了贝瑞基因肿瘤早筛早治的意志。
2018年4月22日，和瑞基因联合国家肝癌科学中心/海军军医大学东方肝胆外科医院，南方医科大南方医院共同发起的全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目正式启动。这一计划标志着中国肝癌防控开创性地进入到极早期防控和临床验证的阶段，有望极大地提高肝癌、尤其是早期肝癌的诊断水平，从而提升中国广大肝病患者的生存质量。
同年9月，国家肝癌科学中心的陈磊教授代表课题组在CSCO上公布PreCar（Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma）项目先导试验的成果。数据显示，在特异性95%的情况下，肝癌检测灵敏度超过了90%；即使把特异性标准设置在99%，灵敏度也达到了87%。这标志着和瑞基因PreCar肝癌早筛项目实验数据取得阶段性优势。
2019年3月，贝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士在第四届中美医院管理研讨会暨首届C3中美健康大会上再次宣布了PreCar肝癌早筛项目重大突破。数据显示，在肝硬化患者和肝癌患者的对照组检测试验中，在特异性100%的情况下，肝癌的检测灵敏度超过97%。这一结果标志着PreCar肝癌早筛项目成功构建基于NGS的肝硬化、肝癌的分类模型。
该模型能够利用通过血浆标志物测序得到的特征有效地区分肝硬化患者与肝癌患者，并准确筛查出发生癌变的肝硬化患者。确定早诊早筛分子标志物和检测方法无疑是肿瘤早筛的关键环节，此次公布的试验成果让我国在肝癌早诊领域的探索向前迈出一大步。
2019年9月，和瑞基因与上海胸科医院达成合作成立首个大规模胸部肿瘤精准医学研究中心。该中心将充分发挥各自在临床资源和基因检测、大数据分析上的优势，通过有效结合高质量的临床信息和基因信息，进行胸部肿瘤精准治疗临床研究和前沿科学研究，并以科研带动临床转化和技术产出，让肿瘤患者尽早从个性化精准医疗服务中获益。据悉，这将是国内首个大规模胸部肿瘤精准研究中心。
除了与医院的合作外，和瑞基因还进行了药企合作的探索。2019年3月，和瑞基因于阿斯利康达成战略合作协议，双方将就BRCA检测进行联合，为BRCA基因突变患者能获得更科学、个性化的精准治疗提供更大的平台。
更重要的是，2019年7月7日，贝瑞基因宣布其 NextSeq CN500基因测序仪的适用范围已完成变更，成为可以落地医疗机构，且可以即刻开展大规模临床基因检测的NGS(二代测序技术，next generation sequencing)通用型平台。该仪器在临床上可用于与国家药品监督管理部门批准的体外诊断试剂以及仪器配套的随机软件配合检测，且不用于人类全基因组的测序或从头测序”。
该适用范围的变更，被国内基因测序行业誉为里程碑式的事件，对贝瑞基因的肿瘤业务来说也是极大的利好。“这次获批是对基因检测技术在临床应用的巨大推动，也意味着NextSeq CN500已跨越NIPT进入更多疾病的领域。”贝瑞基因董事长高扬博士表表示。
依靠NIPT业务，贝瑞基因在短短7年之内完成了从成立到上市，深耕医学领域的贝瑞基因是NGS领域最具影响力的企业。当NIPT市场成熟之后，贝瑞基因选择了更大的肿瘤检测市场作为下一城池。
诺禾致源：肿瘤用药检测取得突破，寻求多组学业务发展
诺禾致源最早从科研服务起家，2015年，诺禾致源以3.5亿的国内科研服务收入超过华大基因的科研服务收入，成为业内最大的科研服务提供商。
2018年12月，诺禾致源发布首次公开发行股票并在创业板上市招股说明书。招股书显示，诺禾致源拟发行4020万股，在深交所创业板上市，保荐人为中信证券，报告期内研发费用占营业收入的比重分别为14.67%、6.66%、6.81%、7.01%，拥有专利22 项、软件著作权149项。他们极有可能成为NGS领域第三家上市企业。
随着NGS技术临床化的趋势越来越明显，诺禾致源也早就开始通过生育业务和肿瘤业务布局临床。目前，诺禾致源主要依托高通量测序技术，结合其他基因检测方法，为科研机构、高校、医疗机构、药业等企事业单位提供基因检测和生物信息分析等研究服务。
近几年，诺禾致源通过一面推进肿瘤产品的申报，一面继续巩固多组学服务能力，双管齐下继续保持行业领航优势。
2017年3月，诺禾致源从Illumina引进了最新测序平台NovaSeq。据透露，这是NovaSeq的全球首批产品。在2014年同样作为全球首批用户引进HiSeq X Ten后，诺禾致源已经成为全球最大测序服务中心，NovaSeq落地后，诺禾致源将实现每年 280,000 人全基因组测序的超高通量。
2017年7月，诺禾致源Digital PCR NG获食药监局批准上市，食药监局明确该仪器适用于来源于人体的血浆游离DNA样本中的T790M突变进行检测，后续可与诺禾致源正在进行注册申报的人EGFR基因T790M突变检测试剂盒配合使用。该仪器也成为了国内首个获食药监局批准上市的数字PCR芯片阅读仪。
2017年9月，诺禾致源宣布引进5套赛默飞Orbitrap系列最新发布超高分辨质谱仪Q Exactive™ HF-X，强势进军蛋白质组学领域。该平台显著提升了蛋白检测的灵敏度、定量重现性和样本通量，更适用于复杂生物样本的蛋白质组学的深度研究。借助赛默飞先进的高分辨质谱平台，标志着诺禾致源的目光将从基因测序领域，转向更为全面的多组学领域。
2019年7月，诺禾致源宣布与美国基因诊断公司Mission Bio在达成深度战略合作，布局单细胞DNA测序领域。
Mission Bio于2012年成立于美国南加州硅谷，专注于高通量单细胞水平的分子诊断和基因组精准医疗。2017年这家公司率先推出了商业化的单细胞 DNA 分析平台 TapestriTM。
相较于其它单细胞分析平台，Mission Bio TapestriTM不单可以在上万个细胞的高通量条件下，将检测灵敏度提高至可检测到癌症中1%的稀有细胞，还可以监测到在癌症治疗期间突变的共同发生（mutation co-occurrence）。
借助MissionBio的单细胞DNA测序平台，诺禾致源和MissionBio将在中国的精准医疗和个体化用药领域加速助力临床研究。
另外，为了在数据处理上满足日益层长的测序需求，诺禾致源也在通过于数据服务和云服务公司合作，加速数据计算速度
2017年11月，诺禾致源与荣之联签订战略合作协议，双方将在生物云、NGS 共同体和内部生产系统等方面达成全面合作，为全球基因测序市场提供更便捷、更有竞争力的服务产品。
2017年12月，“中国10万人基因组计划”启动。作为国内领先的测序服务公司，诺禾致源也参与其中。
为了提高其数据计算速度，诺禾致源从几年前就开始推进基因测序上云建设，并已将基因测序业务陆续迁移到阿里云。借助阿里云的计算和存储能力，诺禾致源能在17分钟内就加载完1万个人类全基因组数据，仅用1.5小时就可完成单个基因测序pipeline，极大缩短了测序的时间。
不仅如此，得益于监管层面的突破和自身的积累，诺禾致源在肿瘤业务上也取得了重大突破。
2017年4月，诺禾致源“人EGFR、KRAS、BRAF、PIKCA、ALK、ROS1基因突变检测试剂盒（半导体测序法）”进入CFDA创新医疗器械特别审批程序。除了诺禾以外，燃石医学、艾德生物、世和基因、飞朔生物几家公司也均有产品进入“绿色通道”。
2018年8月，诺禾致源“人EGFR、KARS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突变检测试剂盒（半导体测序法）”获得中国药品监督管理总局的上市批准。该试剂盒能够一次性测EGFR、KARS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1 六个基因的突变情况，指导吉非替尼、奥希替尼、克唑替尼等肺癌靶向药物在临床的使用。作为首批获得批准上市的肿瘤NGS产品，该试剂盒的上市拉开了NGS技术在临床规范化应用的序幕。
同年9月，诺禾致源“人EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突变检测试剂盒（半导体测序法）”配套的分析软件上市，这也是国内首个基于肿瘤NGS数据分析软件的III类医疗器械注册证。在人类疾病研究中，诺禾致源已具有超过 150 种疾病和肿瘤的分子机理研究经验。
安诺优达：加码三代测序
C轮后的安诺优达加大了在科研方面的投入，也引进了包括Oxford nanopore、Pacbio在内的一系列新平台。
2017年12月，安诺优达宣布引进10台PacBio三代测序仪，加码国际领先基因组中心建设。次年4月，安诺优达正式与PacBio达成战略合作计划，双方将就SMRT单分子测序技术在动植物基因组学基础研究、医学基础研究和转化医学研究等领域的应用展开深度合作。
同时，双方也将在重要农业种质资源基因库构建方面开展深入合作，进一步推动基因科技在农业育种领域的应用。到了2019年8月，安诺优达PacBio三代测序仪平台数量已经达到12台。
PacBio Sequel平台的引入，将进一步丰富ATCG数据库的遗传变异信息。通过这些战略部署，安诺优达将在基因数据的生产、存储和分析等方面进一步形成服务用户的重要基础。
同期引进的还有Oxford nanopore测序平台。2018年12月，安诺优达宣布正式与Oxford Nanopore达成合作，引进Oxford Nanopore最高通量测序平台PromethION。PromethION是Oxford Nanopore推出的最新款超高通量测序设备，它支持实时、长读长、直接DNA和RNA测序工作流程。安诺优达希望能够通过此举增强自己大规模基因组学的服务能力，扩大基因组中心的国际影响力。
合作方面，除了与生命科学及农业的科研机构建立关系以外，安诺优达还在2018年8月与可瑞生物达成了战略合作。
可瑞生物是由多位北大校友和海归共同创立的生物技术公司，致力于抗肿瘤免疫治疗技术的研发、基因编辑产品的开发和服务，以及遗传疾病基因治疗的探索。
此次战略合作的目的是将安诺优达在高通量测序服务领域的优势与可瑞生物在基因编辑技术领域的优势相结合，就表观基因组学测序技术、单细胞多组学测序技术和三维基因组学测序技术与基因编辑技术的整合应用展开深度合作。此次合作充分整合了双方的优势资源，促进双方在科研服务及精准医疗领域互惠共赢。
医学业务上，安诺优达在2017年11月引进了Illumina当时最新的测序平台NovaSeq 6000，进一步扩大期在大数据、大样本的测序分析服务能力（NovaSeq 6000适用于几乎任何基因组、任何测序方法和规模的项目，也可用于科研服务项目）。
2018年9月，浙江安诺优达生物科技有限公司开业庆典在浙江义乌隆重举行，标志着安诺优达南方中心正式投入运营。
据了解，南方中心目前已部署了包括二代测序仪NovaSeq 6000、三代测序仪Pacbio Sequel等在内的一批高性能的高通量测序平台。再加上同年7月获批成立的安诺优达生命科学研究源，南方中心将依托于北京总部在基因测序产业链上、中、下游掌握的核心资源优势，打造涵盖医学检验中心、科技服务中心、基因健康中心、仪器试剂制造中心、生命科学研究院在内的基因科技生态系统。
医学和科研服务是安诺优达发展的两条路线，早年间，这家公司和贝瑞基因一样选择从NIPT到肿瘤过渡的发展路线。除了NIPT和肿瘤，安诺优达还一度发展了云业务、微生物检测、表观遗传学业务在内的医学和科研服务，覆盖范围广泛。
在2019年5月，多家媒体报道称安诺优达裁去肿瘤业务。经动脉网求证，目前安诺优达的医学服务中仍然包含生育和肿瘤业务，其中，生育业务与2017年启动了NIPT干扰因素研究项目，肿瘤业务方向则转向了免疫治疗。
站高望远，未来启示
站高望远，大公司的视野必定看的更远，有对市场更长远的见解。从大公司近几年的布局中可以预见到NGS领域未来的剧本。
在几家公司近年的发展足迹中，我们不难发现各家公司都对肿瘤业务相当关注。自燃石医学取得NGS第一证之后，诺禾致源、世和基因、艾德生物也陆续拿到相应资质，这意味着NIPT之后，肿瘤检测开始逐步落地。
而另一面，目前国内NGS上游领域仍然主要依靠进口产品，作为IVD产业的重要组成部分，NGS领域的进口替代势必也会在未来某一天到来。大国重器，如此庞大的NGS市场一定给国产品牌留有一席之地。
在技术应用上，从NIPT到肿瘤，寥寥几字背后其实是技术、临床，以及监管多个方向的突破，这也预示着高通量测序在临床、健康领域应用的更多可能。
就肿瘤来说，除了目前已经由产品获批的靶向用药检测，肿瘤免疫检测也开展得如火如荼，肿瘤用药检测、早筛早诊亦有庞大的市场有待挖掘。在遗传健康领域，NIPT检测也只是产品化的开拓，除此以外还有罕见病、单基因\多基因遗传病等选择。其他方面，病原体诊断、单细胞测序正在悄悄崛起。
大的公司在深耕自身业务的同时，也要不断寻找新的方向，这样才能够及时跟上时代的脚步。而行业的发展势必也会诞生新的格局，新的企业出现，新老企业的交替与争锋。肿瘤免疫，仪器试剂，还有我们尚未挖掘的新方向，都将会有新的故事上演。
*封面图片来源：https://pixabay.com/photos/scientific-equipment-physicist-2040795/
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文 | 周梦亚
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