国产医药旗帜跌掉60%，但机会总是藏在风险中丨智氪
文｜黄绎达
编辑｜郑怀舟
来源 ｜36氪财经(ID：krfinance)
创新药产品与研发管线
在我们关于恒瑞医药的一篇智氪文章《半年跌掉3000亿，国产医药的旗帜倒了？》中，主要阐述的一大核心观点就是恒瑞目前业绩增长表现弱势的原因，在于即受制于作为Pharma的历史包袱，即六成以上的收入主要来自于商业化价值偏低且受集采影响的仿制药（2021H1），同时大量在研的重磅药品还未上市销售。
那么，当恒瑞在2018年决定停掉大部分仿制药的研发项目，全面拥抱创新药时，多年来布局的研发管线、每年都在增长的高额研发投入、行业里的江湖地位等等，都是市场之前看好恒瑞业务结构调整的关键因素。
因此，在对恒瑞的估值上，市场之前把大部分溢价都放在了其创新药管线上，而对于过往的仿制药、以及部分商业价值偏低的品种，则鲜有提及。
其中，创新药管线既包括已经上市销售的产品，也包括了在研项目。而在估值的维度上，不仅仅是看重具体品种，同时也看重不同开发阶段下项目数量所构成漏斗形态的宽度。
所以，了解恒瑞的创新药管线，是目前估定其投资价值的关键。从适应症来看，恒瑞已经上市销售的创新药正好对应其目前的收入结构，即主要以抗肿瘤和麻醉这两大类为主。
其中，抗肿瘤管线的核心药品有卡瑞利珠单抗（PD-1），吡咯替尼（HER1、HER2、HER4）、阿帕替尼（VEGFR）、氟唑帕利（PARP）等；麻醉管线的核心药品是瑞马唑仑。
而在研管线中，适应症虽然还是以抗肿瘤为主，但也包含了自免病、糖尿病、心血管疾病、抗感染、血液、疼痛管理、健康管理、眼科、呼吸系统等多个门类。所以，在未来随着这些在研产品的相继上市，恒瑞的以适应症为划分标准的收入结构将会有比较大的变化。
技术路径同样是相当丰富，除了布局相对传统的小分子化药、大分子单抗外，近年来的热门技术平台也都有相应的研发与投入，比如双/多抗、ADC、PROTAC、细胞疗法、基因疗法、mRNA等等。
靶点覆盖方面，恒瑞在国内药企中做到了首屈一指，除了热门靶点外，一些不太热门的靶点也都有布局。
正是近年来，恒瑞的研发费用支出快速增长，研发费用率已经比肩国际巨头，由此支撑了包含众多技术平台、覆盖众多靶点的庞大研发管线。
根据CDE数据，2021年受理的由恒瑞开发的新药（包含1类和2类）就有103个之多。而且，由不同开发阶段下项目数量所构成漏斗宽度也做到了国内最宽。
还有一个趋势值得关注，恒瑞也是创新药出海大潮里的中坚力量。根据2021H1数据，海外多的临床数有23个，亦领先国内同行。
药品研发策略
如何估定恒瑞创新药的研发水平，了解管线只是其一，还要去看它的研发策略。说到药品研发策略，限于理解门槛、篇幅等原因，我们主要从行业发展的维度展开，故而不会多讲药理、代谢等分子层面的东西。
回溯新药研发的历史，生物技术的进步是近年来推动新药研发向前发展的主要驱动之一。而相比于历史悠久的化药，生物药、免疫治疗等品种相对更加“年轻”，大量产品在近30年内涌现，尤其进入21世纪后，可以说是呈井喷式的发展。
因此，根据上述时间节点，国内生物药、免疫治疗等产品/技术平台的开发在节奏人落后海外不多，再叠加大量归国人才构成的工程师红利与长期以来的技术积累，共同构成了我国创新药能够追上欧美脚步的基础。
然而，节奏上的差距还是让国内创新药在竞争中失去了先发优势，欧美药厂凭借产品上市更早，填补了适应症上的空白，尤其是重磅适应症，同时再凭借后续临床拓展新适应症和优化迭代来巩固竞争优势。
以PD-1为例，目前全球最知名的两大品种莫过于和MSD的帕博丽珠单抗（Keytruda，K药）和BMS的纳武单抗（Opdivo，O药），二者依次占据了2021全球药品销售榜的第三与第八，合计销售额超过了180亿美元。
K药、O药之所以能够占据统治地位，主要在于它们率先占据了非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌等大癌种，并且大都获得了一线治疗地位。同时，依靠后续新的大量临床拓展了适应症，从而大幅扩大了销售额。
相比于它们，恒瑞的PD-1卡瑞利珠单抗获批的第一个适应症是霍奇金淋巴瘤，再看君实与信达的PD-1，其获批的首个适应症分别为黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，都是相对较小的癌种，商业化的潜力亦相对有限。
K药与O药的成功使其成了PD-1开发策略的模板，恒瑞卡瑞利珠单抗的后续开发亦是如此。相比于国内竞品，卡瑞利珠单抗在适应症拓展上不仅推进的更快，而且实现了对大癌种的突破。
目前，卡瑞利珠单抗已经获批了总共8个适应症，覆盖了肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌等大癌种，是国产PD-1中获批适应症数量最多、覆盖最广的品种，这都离不开恒瑞常年在研发上的高投入。
虽然PD-1靶点极高的适应症拓展潜力具有一定的特殊性，但是欧美药厂在热门靶点上的先发优势依旧明显，后来者与它们竞争并不容易。
而恒瑞敢于在重磅适应症上与之展开竞争，首先在于欧美药厂在国内获批的适应症没有那么多；其次则在于国内以医保为主导的支付环境。
在医保控费的大背景下，大多欧美药厂放弃医保的核心原因在于为了维护全球定价体系，但是定价偏贵的进口抗癌、抗自免病用药在没有医保报销的情况下几乎无法取得良好的销售战绩，反观进入医保目录的品种，销售量的放量增长确定性极高。
因此，国内适应症上的一定空白和医保导向的定价策略，是恒瑞敢于挑战欧美、向重磅适应症拓展之行为的逻辑基础。虽然恒瑞目前的业绩受限于新旧结合的产品结构，但2021H1创新药43.80%的同比增速，表明了目前的新药研发策略是成功的。
还有一个趋势值得一说，即恒瑞目前的管线中，尤其是抗肿瘤管线里，与其他药品联用的方案比较多，比如阿帕替尼联用卡瑞丽珠单抗、卡瑞丽珠单抗联用铂类+紫杉醇等等。
其实，药品联用并非新鲜事物，在抗癌领域的应用甚至可以追溯到靶向药之前。当靶向药兴起后，单个靶点的竞争很快就变得非常拥挤。那么既能做到差异化、还能提升单药药效的联用策略就成了企业的主要选择。而且，联用策略目前已然成为了主流，根据公开数据，美国目前90%以上的PD-1/L1临床都是联用方案。
恒瑞的抗肿瘤管线的产品/临床管线跟上了主流的趋势，但是差异化的关键并不在于联用的形式，而是联用是否能在药效上做出差异化。根据公开数据，目前有很大一部分联用方案是随机生成，而受限于目前的技术水平，联用药品间在药理上是否能形成增益在很多时候都不清楚，在这种情况下，联用策略的效果只能由临床数据来验证。
因此，对恒瑞管线临床数据的长期跟踪是估值恒瑞的重中之重，即便当下国内支付环境对药企生存空间的影响依然是估值的核心。但由于我国临床标准趋严的趋势确定，在未来关注创新药的药效将与调入医保带来的销售放量同等重要，而且也是考虑到了创新药出海，以及FIC、BIC所表征的技术溢价。
恒瑞在FIC和BIC的预期如何？
所谓FIC和BIC，即first-in-class和best-in-class，前者是完全的创新（同类首创），后者则是同类品种中做到了药效最好（同类最优）。
在恒瑞2021中报中提到“还有10多个FIC/BIC双/多特异性抗体在研”，这句话包含的信息量巨大，如果能够顺利落地，会大幅提升对恒瑞的估值溢价。
之所以这么说，还是回到了国内与海外新药研发的节奏差异上，以及技术方面也存在的一定差距。故而，过去在同靶点的药品开发上，国内药企主要采取了跟随策略来布局类似药（即大分子仿制药），首先做到me-too，然后再进化到me-better，至于FIC却鲜有提及。
随着研发上的积淀日渐深厚与新技术平台的引入，一部分一类新药（未在国内外上市销售的创新药品种）逐步涌现，这些药品的确做到了创新，但是在开发策略上依然有着前人的影子，并非首创。借鉴前人的好处则在于，通过研发优化，比如引入ADC、双抗等新技术平台，就有了BIC的潜力。
目前，针对热门靶点有个共识，即这些靶点都非常优秀，但同类品种间在药效上是可以做出差异化的。嗯而药效导向下不同治疗地位与商业化能力直接挂钩，叠加靶点拥挤导致的竞争“内卷”加剧，因此BIC是能够提升药企估值溢价的方式之一。
再看FIC，这个难度属实非常大，其开发策略的核心还是差异化，不仅仅是药效的差异化，还要从靶点、适应症、技术路径等方面去做差异化。
比如针对BTK靶点的SHR1459，在1459的多项临床中，联用YY-20394治疗复发/难治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的方案非常值得关注。这项临床正好适用于利妥昔+化疗（一线）已经失效的那部分非霍奇金淋巴瘤患者，符合靶点、适应症的差异化策略。
联用的20394也是大有来头，是由璎黎药业研发，也是针对复发/难治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，已获得我国突破性治疗药物认定，目前在国内推进到了临床2期。而20394之所以能与1459强强联合，正是得益于恒瑞以2000万美元入股瓔黎药业而达成的战略合作。
分析恒瑞的研发管线，可以证实恒瑞在财报中提到的FIC和BIC所言非虚，不少临床项目确实有这个潜力。而且，恒瑞在研发上的交易行为非常值得关注，买入确定性相对较高的在研项目来实现补强，同样是这个时代big Pharma的一大趋势。
但是值得注意的是，药品研发始终是一项风险极高的业务，在达到临床3期的终点之前，潜力是否能最终兑现都是未知，投资赌临床并不明智。而从概率而言，管线从临床前到临床阶段，项目数量呈漏斗状是相对健康的形态，漏斗越宽则越健康。因此，恒瑞作为中国创新药的旗帜，管线的健康程度已然是冠绝国内药企，同时FIC和BIC的潜力则可以给它更高的预期。
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