Nature重磅：这种人体必需氨基酸竟然与乳腺癌耐药性有关？

Senthil K. Muthuswamy博士

在美国，约八分之一的女性一生中会患上乳腺癌，其中近75%的病例都依赖于雌激素的生长。雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌通常使用内分泌疗法Tamoxifen（他莫昔芬）治疗。它的原理是附着在癌细胞的激素受体上，阻止癌细胞与雌激素结合。然而，随着癌细胞对Tamoxifen产生抗药性，就会导致癌症复发或转移。

4月17日，贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌症中心的研究人员发现，在ER+乳腺癌的患者体内的必需氨基酸亮氨酸水平与Tamoxifen耐药性发展之间存在一种意想不到的联系。

在Senthil K. Muthuswamy博士的带领下，研究人员进一步确定了一种关键蛋白在这当中扮演重要角色。这种蛋白可将亮氨酸导入细胞并调节实验室环境中ER+乳腺癌细胞对Tamoxifen的敏感性。相关研究结果于近日发表在《Nature》杂志上。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1126-2

Muthuswamy指出，“对内分泌疗法产生耐药性和转移进展是ER+乳腺癌患者死亡的主要原因。ER+乳腺癌患者若发展为内分泌抵抗性和转移性癌症，其预期寿命非常低，通常不到五年的存活率，因为治疗选择有限。”

最新这项研究表明，降低亮氨酸水平会抑制肿瘤细胞的增殖，而增加亮氨酸可以增强肿瘤细胞的增殖。此外，研究结果揭示了低亮氨酸饮食可能对ER+乳腺癌患者有益。

我们体内的蛋白质由20种氨基酸的构建块组成。其中包括亮氨酸在内有9种必须氨基酸，因为细胞无法再生产这些必须氨基酸，我们必须从食物中获取它们。牛肉、鱼肉、猪肉和鸡肉都含有大量的亮氨酸。

Muthuswamy教授及其团队通过调控ER+乳腺癌细胞培养物中的亮氨酸水平，以了解ER+乳腺癌细胞的生长将如何受其影响。他们发现，降低亮氨酸水平可以抑制ER+乳腺癌细胞分裂，增加亮氨酸水平则能使得癌细胞增殖增加10倍。

“因为动物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，这也意味着，患者或许可以减少动物蛋白摄入量来减缓疾病进程。” Muthuswamy说道，“我们研究并不意味着动物蛋白会增强乳腺癌细胞的生长，只有降低亮氨酸水平才能对诊断为ER+乳腺癌的患者有益。”

图片来源：Nature

令人惊讶的是，研究人员还发现，尽管亮氨酸水平较低，但被诱导对Tamoxifen产生抗药性的细胞却能够生长。进一步研究表明，将亮氨酸运送到细胞中所需的细胞表面上的蛋白质（SLC7A5），在对Tamoxifen有抗性的细胞中存在较高水平。增加SLC7A5的水平，可以允许细胞吸收更多的亮氨酸，并且足以使乳腺癌细胞对Tamoxifen具有抗性。使用化学抑制剂抑制SLC7A5，足以使小鼠的ER+乳腺癌肿瘤缩小。Muthuswamy认为，抑制SLC7A5可能是治疗ER+乳腺癌的潜在治疗方法。

“在此研究之前，没有人认为雌激素生物学会与影响细胞内亮氨酸水平有关，”该研究第一作者、BIDMC医学和病理学系研究员Yasuhiro Saito博士说，“这项新研究可以为患有内分泌抗性乳腺癌的患者带来新的治疗策略。”

Muthuswamy补充说，这一发现与先前的报道一致，即降低整体亮氨酸摄入量可以带来更好的代谢健康。最近对人类和小鼠的研究表明，低亮氨酸饮食可以提供类似的益处。虽然蛋白质限制可能使其难以满足日常营养需求，但由低亮氨酸植物蛋白质组成的饮食可能是ER+乳腺癌患者更好的选择。

接下来，BIDMC团队将着手以饮食控制的新策略来研究低亮氨酸饮食是否有助于预防ER+乳腺癌生长或增强对ER +乳腺癌细胞治疗的反应。

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参考资料：

[1]LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer

[2]Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer

[3]Mechanisms of Endocrine Resistance in Breast Cancer

[4]Diet high in leucine may fuel breast cancer's drug resistance

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