Science：非洲鼹鼠不怕疼，是演化加了什么buff？

十年前科学家就发现裸鼹鼠对疼痛极不敏感。最近的一项研究进一步探索了它和其他 8 个相关物种对 3 种刺激性物质的反应，并找到了和痛觉不敏感有关的基因。这一发现或许有助于研发更加高效的止痛药物。

高原鼹鼠感受不到纳塔尔蚂蚁叮咬带来的疼痛，它们通常会一同生活在地下洞穴里。图片来源：Dewald Kleynhans, University of Pretoria

来源 EurekAlert

翻译 卓思琪

审校 刘悦晨

编辑 戚译引

非洲鼹鼠对许多种不同的痛觉并不敏感。近日，德国马克斯·德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center for Molecular Medicine , MDC）的 Gary Lewin 教授研究组在 Science 发表研究论文，认为这种特性能够帮助它们寻找和适应新的栖息地。多亏了这种遗传变异，高原鼹鼠才能“无视”毒蚂蚁带来的痛苦，并和它们生活在一起。

大约在 10 年前，MDC的裸鼹鼠几乎一夜爆红。来自柏林的 Gary Lewin 和来自芝加哥的 Thomas Park 两位科学家共同发现了裸鼹鼠神奇的感官世界，他们的研究表明，裸鼹鼠对疼痛有着极强的耐受能力。两人在 2008 年发表于 PLOS Biology 的论文中曾提到，裸鼹鼠接触酸或辣椒素时并没有出现疼痛反应。这一实验引起了全球的广泛关注。

而在发表于 Science 的最新研究中，Lewin 与南非和坦桑尼亚的同事合作，测试了更多疼痛不敏感的例子。“我们的研究将助于开发新的止痛药物，”MDC 感官分子生理学组的组长 Lewin 说。

在该研究中，南非比勒陀利亚大学的 Nigel Bennett、Gary Lewin、Thomas Park 等研究者们选取了稀盐酸、辣椒素和异硫氰酸烯丙酯（AITC，芥末中的辛辣味来源）三种物质，观察了裸鼹鼠及其他 8 个亲缘关系较近的物种对这些物质的反应。这些物质通常会导致人类和其他哺乳动物皮肤的灼烧感。比如芥末是一种很受欢迎的佐料，而 AITC 就是它辛辣味的来源。研究者们认为鼹鼠在野外有可能接触到这些物质或者它们的类似物。

只有高原鼹鼠不受芥末刺激

  

在 Ole Eigenbrod 和 Karlien Debus 等人发表在 Science 上的这篇论文中，报道了三种鼹鼠对酸刺激不敏感。有趣的是，这三种鼹鼠在演化中的关系并不特别密切。还有两种鼹鼠对辣椒素不敏感，当研究人员向它们的爪子注射辣椒素溶液时，它们并没有产生疼痛反应。“相比起来，其他的小家伙们会举起爪子，或者舔舔爪子。这些反应可以表明它们感受到了短暂的疼痛，”Lewin 解释道。

在实验中，只有一种鼹鼠不受 AITC 的影响，但不是裸鼹鼠，而是另一种名为高原鼹鼠（highveld mole-rat）的穴居啮齿类动物。这种鼹鼠以南非东部地区的高原命名，它是那里特有的动物。“这真是一个惊讶的发现，”Lewin 说道，“AITC 会攻击体内的氨基酸，从而破坏蛋白质。正因为如此，其他的物种才会对 AITC 敬而远之。”而高原鼹鼠是实验中唯一不受 AITC 影响的物种。

高原鼹鼠。图片来源：Alison Barker, MDC

离子通道的改变是关键

为了研究鼹鼠疼痛耐受性的分子机理，研究者们从九种实验动物的脊髓中提取了部分感觉神经元进行分析。背根神经节中有一些神经元，能将疼痛信号传输至脊髓。“依托于最新的测序技术，我们比较了不同组织中大约 7000 个基因的表达活性，”Lewin 说道。

研究者们很快便发现，那些感受不到疼痛的个体体内有两个基因的活性发生了改变。这两个基因与参与痛觉感受的离子通道 TRPA1 和 Na_v 1.7 有关。

“鼹鼠的主要食物来源是植物根部，AITC 和许多其他的刺激性物质就存在于这一部位，这些物质可以激活 TRPA1，”Lewin 解释道。也正因为如此，在演化的过程中，许多物种 TRPA1 基因的表达均发生了下调。“但是，我们在高原鼹鼠中我们却观察到了‘芥末通道’（指 TRPA1 通道）的完全关闭，”Lewin 说。Lewin 和他的团队随后发现，这是因为高原鼹鼠体内编码 NALCN 通道（俗称“泄露通道”）的基因格外活跃造成的。

神经生理学家 Gary Lewin 研究痛觉的生理基础。图片来源：Pablo Castagnola / MDC

让鼹鼠疼起来

进一步实验的结果让 Lewin 十分惊讶。“当我们用药物阻断了 NALCN 通道后，高原鼹鼠突然对 AITC 变得敏感了，”Lewin 说。但是在给药一天后，这些动物便不再对刺激性物质产生反应。“在实验观察的数以千计的基因中，我们发现这个基因是让高原鼹鼠产生疼痛耐受性的重要因素，”Lewin 微笑着说，他感到自己十分幸运。

Nigel Bennett 的博士生 Daniel Hart 发现高原鼹鼠的洞穴中常有纳塔尔蚂蚁（Myrmicaria natalensis）活动。“这些昆虫性情凶猛，而且会分泌高刺激性的毒液，”Lewin 说。在实验过程中，研究者将这些毒液注入鼹鼠爪子中，除了高原鼹鼠，其余的实验对象都产生了短暂的痛觉。当研究者阻断高原鼹鼠的 NALCN 通道后，它们也会变得对毒液敏感。

新发现助力药学研究

Lewin 总结说：“在演化的过程中，高原鼹鼠获得了一个高活性的单离子通道基因。因此，在其他鼹鼠不能生活的地方，它们却可以舒服地安家。”MDC 的科学家们认为高原鼹鼠对痛觉极强的耐受性是一个自然选择促进生物演化的范例。

“说些更实际的，这一发现可能有助于高效镇痛药的开发，”Lewin 补充道。“高原鼹鼠的例子已经向我们表明，高表达 NALCN 通道似乎是减轻疼痛非常有效的办法。”

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论文信息

【标题】Rapid molecular evolution of pain insensitivity in multiple African rodents

【作者】Ole Eigenbrod et al.

【期刊】Science

【时间】31 May 2019

【DOI】10.1126/science.aau0236

【链接】

https://science.sciencemag.org/content/364/6443/852

【摘要】Noxious substances, called algogens, cause pain and are used as defensive weapons by plants and stinging insects. We identified four previously unknown instances of algogen-insensitivity by screening eight African rodent species related to the naked mole-rat with the painful substances capsaicin, acid (hydrogen chloride, pH 3.5), and allyl isothiocyanate (AITC). Using RNA sequencing, we traced the emergence of sequence variants in transduction channels, like transient receptor potential channel TRPA1 and voltage-gated sodium channel Na_v1.7, that accompany algogen insensitivity. In addition, the AITC-insensitive highveld mole-rat exhibited overexpression of the leak channel NALCN (sodium leak channel, nonselective), ablating AITC detection by nociceptors. These molecular changes likely rendered highveld mole-rats immune to the stings of the Natal droptail ant. Our study reveals how evolution can be used as a discovery tool to find molecular mechanisms that shut down pain.

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