国内外泌体领域进展总结（2019年2月）

2019 年 3 月 5 日 外泌体之家

2月份国内新出的外泌体和细胞外膜泡领域论文不完全统计有80篇。IF>10的6篇，10>IF>5的23篇。本期主要内容包括：B细胞与T细胞、lambda-DNA介导胞外囊泡分选和分析、树突状细胞与HBV、miR-29b-3p与胰岛素抵抗、mTORC1调节外泌体释放、唾液外泌体与食管癌、人工嵌合外泌体、增强拉曼光谱、远端缺血预处理的保护作用、外泌体LOXL4与肝癌、巨噬细胞外泌体miR-223与卵巢癌、缺氧MSC外泌体miR-21-5p、巨噬细胞极化等方面内容。内容十分丰富，不容错过。相关文章的原文都在论坛同名贴下，有整理好的Endnote文献库可供下载，需要的请至外泌体之家论坛下载。

1. 浙大蔡志坚、王建莉组：抑制B细胞EVs可增强化疗后CD8⁺ T细胞免疫应答

Zhang, F., et al. (2019)."Specific Decrease in B-Cell-Derived Extracellular Vesicles Enhances Post-Chemotherapeutic CD8(+) T Cell Responses." Immunity. IF=19.734

该研究发现来自B细胞的CD19⁺ EV含有高水平的CD39和CD73，其将化学疗法处理的肿瘤细胞释放的ATP水解成腺苷，并通过抑制CD8⁺ T细胞应答来减弱化疗效果。HIF-1α通过上调肿瘤宿主中的Rab27a表达来增强B细胞中的EV生成。通过灭活的Epstein-Barr病毒（iEBV）介导的siRNA（小干扰RNA）转移沉默Rab27a抑制B细胞中CD19⁺EV的产生并大大改善化学治疗效果。因此，该研究结果阐明了化疗后T细胞反应的调节。

前期报道：Immunity|浙大蔡志坚、王建莉组：抑制B细胞EVs可增强化疗后CD8阳性T细胞免疫应答

2. 国家纳米中心孙佳姝组：lambda-DNA和Aptamer介导的细胞外囊泡分选和分析

Liu, C., et al. (2019)."lambda-DNA and Aptamer Mediated Sorting and Analysis of Extracellular Vesicles." J Am Chem Soc. IF=14.357

细胞外囊泡（EV）与多种病理过程密切相关。由于它们的尺寸小，不同的生物发生和异质的标记物表达，单个EV亚群的分离和检测是困难的。该研究开发了lambda-DNA和适体介导的方法，允许同时对单个EV进行大小选择性分离和表面蛋白分析。使用机器学习算法基于它们的大小和标记表达来评估EV特征，证明了分离的微泡在区分乳腺细胞系方面比外泌体和凋亡小体更有效，并且II期乳腺癌患者具有不同的HER2免疫组织化学表达。该方法提供了一个重要的工具来评估单一EV水平的异质性，具有临床诊断的潜在价值。

国家纳米科学中心孙佳姝教授团队近期还在Nature BiomedicalEngineering杂志在线报道了其开发的最新技术平台——一种简单而廉价（成本约为1美元）的基于外泌体的液体活检癌症筛查方法，该方法只需极少量的血清（1微升，是通常采血量的几千分之一）即可检测其中的细胞外囊泡（EVs），可在3小时内对6种癌症进行早期筛查，并区分不同的癌症类型。

Chao Liu, Junxiang Zhao, Fei Tian, Lili Cai, Wei Zhang, Qiang Feng, Jianqiao Chang, Fangning Wan, Yunjie Yang, Bo Dai, Yulong Cong, Baoquan Ding, Jiashu Sun & Weihong Tan. Low-cost thermophoretic profilingof extracellular-vesicle surface proteins for the early detection and classification of cancers. Nature Biomedical Engineering(2019) https://doi.org/10.1038/s41551-018-0343-6

前期报道：国家纳米中心孙佳姝组开发外泌体检测新方法用于癌症早期诊断|Nature子刊

3. 四川大学华西医院唐红组：外泌体IFITM2向树突状细胞的传递抑制IFNα途径活化并阻断外源IFNα的抗HBV功效

Shi, Y., et al. (2019). "Exosomal IFITM2 transmitted to DCs inhibits IFN alpha pathway activation and block santi-HBV efficacy of exogenous IFN alpha." Hepatology. IF=14.079

前期报道：四川大学华西医院唐红课题组：外泌体IFITM2向树突状细胞的传递抑制IFNα途径活化并阻断外源IFNα的抗HBV功效

4. 中南大学湘雅医院内分泌科罗湘杭教授：骨髓间充质干细胞衍生的外泌体miR-29b-3p调节衰老相关的胰岛素抵抗

Su, T., et al. (2019). "Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells-Derived Exosomal MiR-29b-3p Regulates Aging-Associated Insulin Resistance." ACS Nano 13(2): 2450-2462. IF=13.709

胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理特征，老年人常发生胰岛素抵抗。然而，与衰老相关的胰岛素抵抗的深层机制仍不清楚。该研究发现由老年小鼠的骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）释放的外泌体可以被脂肪细胞、肌细胞和肝细胞摄取，从而在体内和体外产生胰岛素抗性。使用microRNA（miRNA）阵列测定发现miR-29b-3p的量在老年小鼠的BM-MSC释放的外泌体中显著增加。机制上，SIRT1（sirtuin 1）被鉴定为在调节胰岛素抗性中作为外泌体miR-29b-3p的下游靶标。值得注意的是，利用适体介导的纳米复合物递送系统，下调BM-MSC衍生的外泌体中miR-29b-3p的水平显著改善了老年小鼠的胰岛素抗性。同时，BM-MSCs特异性过表达miR-29b-3p诱导年轻小鼠的胰岛素抵抗。总之，这些研究结果表明，BM-MSCs衍生的外泌体miR-29b-3p可以调节与衰老相关的胰岛素抵抗，这可能成为衰老相关胰岛素抵抗的潜在治疗靶点。

5. 南方医科大学白晓春教授等：外泌体的释放受mTORC1调节

Zou, W., et al. (2019). "Exosome Release Is Regulated by mTORC1." Adv Sci (Weinh) 6(3): 1801313. IF=12.441

外泌体是由许多类型的细胞释放到细胞外空间的小膜结合囊泡。这些纳米囊泡携带蛋白质、mRNA和miRNA，并参与细胞废物管理和细胞间通讯。该研究显示外泌体释放导致细胞膜和蛋白质含量的净损失，由雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标负调节。发现在细胞和动物模型中，通过mTORC1的持续活化抑制外泌体释放，导致CD63阳性外泌体前体的细胞内积累。雷帕霉素或营养物和生长因子剥夺对mTORC1的抑制刺激外泌体释放，其与自噬同时发生。通过siRNA介导的小GTP酶Rab27A的下调阻断药物刺激的释放。对从雷帕霉素处理的细胞释放的外泌体中的货物含量的分析揭示，mTORC1的抑制不会显著改变其大多数蛋白质和miRNA谱。这些观察结果表明，外泌体释放，像自噬一样，受到mTORC1的负面调节，以响应营养和生长因子条件的变化。

6. 暨南大学张灏教授：唾液外泌体嵌合GOLM1-NAA35RNA作为食管癌潜在生物标志物的评价

Lin, Y., et al. (2019)."Evaluation of salivary exosomal chimeric GOLM1-NAA35 RNA as a potential biomarker in esophageal carcinoma." Clin Cancer Res. IF=10.199

目的：转录诱导的嵌合RNA是研究生物标志物和治疗靶点开发的分子特征中重要新兴领域。唾液外泌体代表癌症生物标志物发现的相对未开发但方便且无创的领域。然而，唾液中癌症来源的外泌体嵌合RNA作为生物标志物的潜力尚不清楚。该研究探讨唾液外泌体GOLM1-NAA35嵌合RNA（seG-NchiRNA）在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的潜在临床应用。实验设计：在一项回顾性研究中，确定了G-NchiRNA在ESCC组织中的预后意义。在培养的细胞和小鼠中确定seG-NchiRNA与循环的外泌体或肿瘤G-NchiRNA之间的相关性。在ESCC患者的多个前瞻性队列中，通过RT-qPCR测量seG-NchiRNA并分析诊断准确性，治疗反应的纵向监测和无进展存活的预测（PFS）。结果：在ESCC细胞和裸鼠ESCC异种移植物中很容易检测到外泌体G-NchiRNA。SeG-NchiRNA水平反映体内肿瘤负荷并与肿瘤G-NchiRNA水平相关。在训练组（n=220）和验证队列（n=102）的前瞻性研究中，在ESCC切除后seG-NchiRNA水平显著降低。此外，seG-NchiRNA成功地用于评估化学放射反应性，以及比成像研究更早地检测疾病进展。seG-NchiRNA水平的变化也预测了化放疗后患者的PFS。结论：SeG-NchiRNA构成了一种有效的候选非侵入性生物标志物，可方便、可靠地评估治疗反应、复发和早期发现。

7. 福州大学杨黄浩、李娟组：用于抗吞噬作用和靶向癌症治疗的人工嵌合外泌体

Zhang, K. L., et al. (2019)."Artificial chimeric exosomes for anti-phagocytosis and targeted cancer therapy." Chem Sci 10(5): 1555-1561. IF=9.063

基于外泌体的递送系统的开发仍然面临一些艰巨的挑战，包括缺乏标准化的分离和纯化方法，非大规模生产和低药物加载效率。受仿生技术的启发，该研究转向设计人工嵌合外泌体（ACEs），通过将来自多种细胞类型的细胞膜蛋白整合到合成磷脂双分子层中而构建。为了进行基准测试，选择源自红细胞（RBC）和MCF-7癌细胞的杂合膜蛋白作为模型。由此产生的ACE的设计非常类似于“秦始皇兵马俑”，同时配备了装甲（红细胞的抗吞噬能力）和匕首轴（来自癌细胞的同源靶向能力）。与体内普通脂质体相比，ACE具有更高的肿瘤积累，更低的截留率和更好的抗肿瘤治疗效果，同时还具有大规模的标准化制备，稳定的结构，高载药能力和定制功能，突出了在临床应用中ACE作为外泌体有希望的替代品的适用性。

8. 【综述】南开大学医学院张裕英：利用表面增强拉曼光谱进行液体活检分析的最新进展

Zhang, Y., et al. (2019). "Recent Progress on Liquid Biopsy Analysis using Surface-Enhanced Raman Spectroscopy." Theranostics 9(2): 491-525. IF=8.835

传统的组织活检在理解肿瘤的异质性和动态进化方面受到限制。相反，分析各种体液中的循环癌症标志物，通常称为“液体活组织检查”，最近引起了极大的兴趣，因为它们在非侵入性早期癌症筛查，肿瘤进展监测和治疗反应评估中应用的巨大潜力。在为液体活检分析开发的各种方法中，表面增强拉曼光谱（SERS）已经成为最强大的技术之一，基于其高灵敏度、特异性，同时目标检测的巨大光谱多路复用能力，以及其独特的能力用于获得生物分子的固有指纹谱。这篇综述中先简要解释SERS的机制，然后介绍最近报道的基于SERS的技术，用于检测循环癌症标志物，包括循环肿瘤细胞、外泌体、循环肿瘤DNA、microRNA和癌症相关蛋白。还将包括基于体液的SERS分析的癌症诊断。最后，将总结了基于SERS平台的当前发展状况，并讨论将它们转化为临床应用的挑战。

9. 复旦大学中山医院丁小强教授：延迟远端缺血预处理通过外泌体miR-21赋予针对脓毒性急性肾损伤的保护作用

Pan, T., et al. (2019). "Delayed Remote Ischemic Preconditioning Confers Renoprotection against Septic Acute Kidney Injury via Exosomal miR-21." Theranostics 9(2): 405-423. IF=8.835

脓毒症是一种常见且危及生命的全身性疾病，常常导致多器官的急性损伤。该研究显示远端缺血预处理（rIPC），由股动脉缺血和再灌注的短暂发作引起，提供对败血症诱导的急性肾损伤（AKI）的保护作用。方法：在盲肠结扎和穿刺（CLP）开始前24小时在体内对小鼠进行肢体rIPC，并将来自rIPC小鼠的血清外泌体注入CLP攻击的受体中。在体外，从经过缺氧和复氧（H/R）预处理的分化的C2C12细胞（肌管）中提取和鉴定外泌体，并将外泌体给予脂多糖（LPS）处理的小鼠肾小管上皮细胞（mTEC）或静脉内注射到CLP处理的miR-21敲除小鼠用于挽救实验。结果：肢体rIPC通过上调HIF-1α依赖性miR-21在小鼠缺血肢体中的作用，保护多器官脓毒症小鼠免于多器官功能障碍、炎性细胞因子的全身积聚和加速的实质细胞凋亡。然而，在接受HIF-1α siRNA注射到后肢肌肉的miR-21敲除小鼠或小鼠中，肢体rIPC赋予的器官保护被废除。机制上，该研究发现miR-21通过血清外泌体从缺血前肢体运送到远端器官。在肾脏中，增强的外泌体miR-21来自用H/R培养的肌管或用rIPC处理的小鼠血清整合到肾小管上皮细胞中，然后靶向下游PDCD4/NF-κB和PTEN/AKT途径，发挥抗炎症和抗细胞凋亡作用，并因此在体内和体外减轻脓毒症诱导的肾损伤。结论：本研究证明外泌体miR-21在肢体rIPC对脓毒症的保护作用中具有重要作用，并提示rIPC和外泌体可能作为脓毒症诱导的肾损伤的可能治疗策略。

10. 【综述】第四军医大学王涛、杨安钢教授：免疫反应和免疫疾病中的环状RNA

Chen, X., et al. (2019). "CircularRNAs in immune responses and immune diseases." Theranostics 9(2): 588-607. IF=8.835

环状RNA（circRNA）是在真核细胞中广泛表达的内源性非编码RNA（ncRNA）。与线性RNA转录物的产生相反，circRNA经历“反向剪接”过程以形成连续的、共价闭合的、稳定的环结构，其在转录后修饰期间没有5'或3'极性和poly（A）尾。由于几种技术的广泛应用，特别是高通量RNA测序，不仅在哺乳动物中而且在植物和昆虫中发现了许多circRNA。值得注意的是，由于它们具有作为microRNA（miRNA）“海绵”，miRNA“储库”，调节基因表达和编码蛋白质的能力，通过富集各种形式的表观遗传修饰，circRNA参与不同免疫应答和免疫疾病的发展和进展。已经证明circRNA在多种免疫疾病的发生过程中以组织特异性和发病相关的方式表达。另外，由于它们的环状构型，在血液和外周组织中的表达以及与外泌体的共存，circRNA显示出固有的保守性以及环境抗性稳定性，并且可以被认为是一些免疫疾病的潜在生物标志物或治疗靶标。这篇综述总结了circRNA的特征、功能和机制及其在免疫反应和疾病中的作用。虽然对circRNA的了解仍然是初步的，但这个领域值得进行更深入的探索和更多的研究工作。

11. 放射医学研究所、首都医科大学&安徽农业大学：一步检测外泌体和残留血浆中miRNA的双SERS生物传感器用于诊断胰腺癌

Pang, Y., et al. (2019)."Dual-SERS biosensor for one-step detection of microRNAs in exosome and residual plasma of blood samples for diagnosing pancreatic cancer."Biosens Bioelectron 130: 204-213. IF=8.173

MicroRNA已被证明是早期检测胰腺癌的生物标志物，血液样本中microRNA-10b的精确定量甚至可以区分胰腺癌与慢性胰腺炎（CP）和正常对照（NC）。该研究开发了DSN辅助的双SERS生物传感器，用于外泌体和残留血浆中的microRNA-10b和基于Fe3O4 @ Ag-DNA-Au @ Ag @ DTNB（SERS标签）缀合物的血液样品检测。在靶miRNA的存在下，它可以与互补DNA探针杂交。然后添加DSN酶以选择性切割DNA/microRNA双链体的DNA探针，可以从Fe3O4 @ Ag释放SERS标签并且可以触发SERS强度猝灭，释放的microRNA可以进入循环以去除其他DNA和SERS标签。由于Fe3O4 @Ag-SERS标记缀合物的双SERS增强和再循环信号放大，可以通过一步进行具有单碱基识别的1 aM的检测极限。来自胰腺导管腺癌（PDAC）、慢性胰腺炎（CP）和正常对照（NC）的血液样品的血浆来源的外泌体和残留上清液中的靶miRNA被直接量化，并且在它们之间可以发现显著的SERS信号区别。一步法的精确定量操作可确保该测定法成为即时癌症诊断技术的有希望的未来。

12. 苏州大学周翊峰组：外泌体lncRNA调控女性食管癌中肿瘤干细胞的动态平衡

Li, W., et al. (2019). "Exosomal FMR1-AS1 facilitates maintaining cancer stem-like cell dynamic equilibrium viaTLR7/NFkappaB/c-Myc signaling in female esophageal carcinoma." Mol Cancer18(1): 22. IF=7.776

前期报道：苏州大学医学部周翊峰课题组：外泌体lncRNA调控女性食管癌中肿瘤干细胞的动态平衡

13. 上海交通大学医学院：外泌体介导的LOXL4分泌促进肝癌细胞的侵袭和转移

Li, R., et al. (2019)."Exosome-mediated secretion of LOXL4 promotes hepatocellular carcinoma cell invasion and metastasis." Mol Cancer 18(1): 18. IF=7.776

背景：已发现赖氨酰氧化酶样4（LOXL4）在几种人类恶性肿瘤（包括肝细胞癌（HCC））中失调。然而，LOXL4在HCC进展中的作用仍然很不清楚。这项研究调查了LOXL4在HCC进展中的临床意义和生物学作用。方法：在HCC组织和细胞系中检测LOXL4表达。应用过表达、shRNA介导的敲低，重组人LOXL4（rhLOXL4）和缺失突变体来研究LOXL4在HCC中的功能。评估源自HCC细胞系的外泌体在标准测定中促进癌症进展的能力。通过蛋白质印迹检查LOXL4对FAK/Src途径的影响。结果：LOXL4在肝癌组织中常被上调，并预测预后不良。升高的LOXL4与肿瘤分化、血管侵袭和肿瘤-淋巴结转移（TNM）阶段相关。LOXL4的过表达促进，而LOXL4的敲低在体外抑制细胞迁移和HCC的侵袭，并且过表达的LOXL4在体内促进HCC的肝内和肺转移。最有趣的是，发现HCC衍生的外泌体在HCC细胞之间转移LOXL4，细胞内而非细胞外LOXL4通过过氧化氢介导的机制激活依赖于其胺氧化酶活性的FAK/Src途径促进细胞迁移。此外，HCC衍生的外泌体通过旁分泌机制将LOXL4转移至人脐静脉内皮细胞（HUVEC）以促进血管生成。结论：总之，数据证明了LOXL4在外泌体介导的肿瘤转移中的新功能，通过调节FAK/Src途径和HCC中的血管生成。

14. 复旦大学华山医院：结直肠癌外泌体诱导淋巴结中的淋巴网络重塑

Sun, B., et al. (2019)."Colorectal cancer exosomes induce lymphatic network remodeling in lymphnodes." Int J Cancer. IF=7.36

淋巴网络重塑可以指导前哨淋巴结（SLN）中的肿瘤转移。虽然肿瘤来源的外泌体已被证明可以改变相邻器官的微环境并引发转移前的生态位，但它们对SLN中淋巴网络的影响尚未得到解释。该研究显示CT26细胞外泌体促进淋巴内皮细胞的增殖和SLN淋巴网络的形成，促进结直肠癌（CRC）的SLN转移。巨噬细胞对外泌体的摄取在体内和体外均促进VEGFC分泌。外泌体增加了SLN中F4/80（+）巨噬细胞的频率。巨噬细胞去除阻止了外泌体对淋巴网络重塑和SLN转移的影响。与没有LN转移和健康对照的患者相比，外泌体IRF-2在从具有LN转移的CRC患者分离的血清外泌体中高度表达。机制上，外泌体IRF-2诱导巨噬细胞释放VEGFC。IRF-2敲低减弱了SLN中的淋巴网络重塑并抑制了SLN转移。数据表明，外泌体IRF-2重塑SLN中的淋巴网络，并可预测CRC LN转移的发展。

15. 中央民族大学：全基因组、整合分析揭示精神分裂症中的外泌体miRNA失调

Du, Y., et al. (2019)."Genome-Wide, Integrative Analysis Implicates Exosome-Derived MicroRNA Dysregulation in Schizophrenia." Schizophr Bull. IF=6.944

已有报道广泛研究了赋予精神分裂症风险的遗传变异（SCZ），但是SCZ中转录后机制的作用尚未得到很好的研究。该研究在来自49个第一次发作，无药物的SCZ患者和46个对照的血清来源的外泌体中进行了第一次全基因组microRNA（miRNA）表达谱分析，并鉴定了在SCZ中被扰乱的miRNA和共调节模块。这些受SCZ影响的miRNA的推定靶标强烈地富集了与蛋白质糖基化有关的基因，并且还与神经递质受体和树突（脊柱）发育有关。该研究验证了100个SCZ患者中的几种差异表达的血液外泌体miRNA，与通过定量逆转录聚合酶链反应的100个对照相比较。几种受SCZ影响的miRNA与其推定的靶基因之间的潜在调节关系也得到了验证。其中包括hsa-miR-206，其是SCZ患者的血液外泌体中上调最高的miRNA，并且之前报道调节脑源性神经营养因子表达，该研究显示SCZ患者的血液中mRNA和蛋白质水平降低。此外，在miRNA序列数据中发现血液外泌体中的11种miRNAs，可用于对来自SCZ患者和对照受试者的样品进行分类，在训练样品中准确度接近90％，并且测试样品中的准确度约为75％。研究结果支持SCZ病理生理学中外泌体miRNA失调的作用，并为未来疾病中miRNA的分析提供了丰富的数据集和框架，数据还表明血液外泌体miRNA是SCZ的有希望的生物标志物。

16. 江苏大学附属医院：巨噬细胞外泌体将miR-223递送至卵巢癌细胞引发化疗耐药性

Zhu, X., et al. (2019)."Macrophages derived exosomes deliver miR-223 to epithelial ovarian cancer cells to elicit a chemoresistant phenotype." J Exp Clin Cancer Res 38(1):81. IF=6.217

前期报道：江苏大学附属医院：巨噬细胞衍生的外泌体将miR-223递送至卵巢癌细胞引发化疗耐药性

17. 郑州大学附属洛阳中心医院：由缺氧预处理的间充质干细胞分泌的细胞外囊泡通过miR-21-5p递送促进非小细胞肺癌细胞生长和移动以及巨噬细胞M2极化

Ren, W., et al. (2019)."Extracellular vesicles secreted by hypoxia pre-challenged mesenchymalstem cells promote non-small cell lung cancer cell growth and mobility as well as macrophage M2 polarization via miR-21-5p delivery." J Exp Clin Cancer Res 38(1): 62. IF=6.217

该研究探讨了间充质干细胞分泌的细胞外囊泡（MSC-EV）的肺癌促进机制。方法：从人骨髓来源的MSCs的培养基中分离EV，所述MSC在有或没有缺氧的情况下被预处理（分别称为H-EV和N-EV）。在用N-EV或H-EV处理后，检测A549和H23细胞增殖、凋亡、跨孔侵入和上皮-间质转化（EMT）。通过流式细胞术和ELISA分析具有或不具有N-EV或H-EV诱导的人原代单核细胞衍生的巨噬细胞的极化。PTEN、PDCD4或RECK基因在A549细胞中过表达，而miR-21-5p在miR-21-5p抑制剂转染中在MSCs、A549或H23肺癌细胞或原代单核细胞中被敲低。通过蛋白质印迹测定PTEN、PDCD4、RECK、AKT或STAT3的蛋白质水平以及AKT或STAT3蛋白质的磷酸化水平。在免疫受损小鼠上测定具有或不具有MSC-EV共注射的A549和H23细胞的致瘤性。检查异种移植肿瘤的细胞增殖、血管生成、细胞凋亡和肿瘤内M1/M2巨噬细胞极化。结果：与N-EV相比，H-EV治疗显著增加A549和H23细胞增殖、存活、侵袭性和EMT以及巨噬细胞M2极化。抑制miR-21-5p显著消除了H-EV处理的癌症促进和巨噬细胞M2极化效应。 H-EV治疗主要通过miR-21-5p下调PTEN、PDCD4和RECK基因表达。在A549细胞中过表达PTEN、PDCD4和RECK显著降低了miR-21-5p介导的H-EV的抗细胞凋亡和促转移作用，而在单核细胞中过表达PTEN在H-EV存在下诱导后显著降低了巨噬细胞M2极化。H-EV共注射通过miR-21-5p显著增加体内巨噬细胞的肿瘤生长、癌细胞增殖、肿瘤内血管生成和M2极化。结论：缺氧预处理后MSC-EV增加的miR-21-5p递送可通过减少细胞凋亡和促进巨噬细胞M2极化来促进肺癌的发展。

18. 第四军医大学王涛、杨安钢教授：miR-9促进肿瘤发生和血管生成，并在人脑胶质瘤中被MYC和OCT4激活

Chen, X., et al. (2019). "MiR-9 promotes tumorigenesis and angiogenesis and is activated by MYC and OCT4 in human glioma." J Exp Clin Cancer Res 38(1): 99. IF=6.217

背景：胶质瘤以其不良预后和较差的存活率为特征，是对人类健康和生命的严重威胁。MicroRNA-9（miR-9）参与多种肿瘤的调节，而其人脑胶质瘤异常表达和功能改变的机制仍存在争议。方法：在GEO数据库，患者标本和胶质瘤细胞系中测量miR-9的表达。应用Gain-/loss-of-function实验来鉴定miR-9对体外和体内神经胶质瘤细胞和HUVEC的影响。通过生物信息学预测miR-9的潜在靶标，并通过体外实验进一步验证。在神经胶质瘤细胞中测定MYC和OCT4对miR-9的转录调节。结果：miR-9在胶质瘤标本和细胞中经常上调，可显著增强胶质瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，miR-9可以通过外泌体从胶质瘤细胞分泌，然后被血管内皮细胞吸收，导致血管生成增加。证实COL18A1、THBS2、PTCH1和PHD3是miR-9的直接靶标，其可以阐明miR-9诱导的神经胶质瘤细胞中的恶性表型。MYC和OCT4能够结合miR-9的启动子区域以触发其转录。结论：研究结果揭示miR-9是胶质瘤发病机制的关键，可以作为胶质瘤的潜在治疗靶点。

19. 南京大学医学院鼓楼医院：间充质基质细胞衍生的外泌体通过miR-182调节的巨噬细胞极化减轻心肌缺血再灌注损伤

Zhao, J., et al. (2019)."Mesenchymal Stromal Cell-Derived Exosomes Attenuate MyocardialI schemia-Reperfusion Injury through miR-182-Regulated Macrophage Polarization." Cardiovasc Res. IF=6.29

目的：间充质干细胞（MSCs）逐渐成为心脏炎症调节的有吸引力的候选者，但对机制的理解仍然难以理解。值得注意的是，最近的研究表明，MSCs分泌的外泌体可能是心肌梗死后MSCs移植有益作用的新机制。因此，该研究探讨了MSC衍生的外泌体（MSC-Exo）在心肌缺血/再灌注（I/R）后巨噬细胞的免疫调节中的作用及其在心脏损伤修复中的意义。方法和结果：使用梯度离心法从MSC的上清液中分离外泌体。在心肌I/R后通过心肌内注射给小鼠施用MSC-Exo减少了梗死面积并减轻了心脏和血清中的炎症水平。用氯膦酸盐脂质体全身消耗巨噬细胞消除了MSC-Exo的疗效。MSC-Exo在体内和体外均修饰M1巨噬细胞的极化至M2巨噬细胞。MSC-Exo的miRNA测序和生物信息学分析暗示miR-182作为巨噬细胞极化的有效候选介质和TLR4作为下游靶标。减少MSC-Exo中的miR-182部分减弱其对巨噬细胞极化的调节。同样地，TLR4的敲低也赋予心肌I/R小鼠模型中的心脏保护功效并降低炎症水平。结论：数据表明，MSC-Exo通过传递改变巨噬细胞极化状态的miR-182减轻小鼠心肌I/R损伤。该研究为MSC-Exo作为心肌I/R损伤的潜在治疗工具的应用提供了新的见解。

20. 南京大学生科院：通过锆-磷酸盐配位化学桥接外泌体和脂质体——外泌体检测的新方法

Wang, L., et al. (2019). "Bridging exosome and liposome through zirconium-phosphate coordination chemistry: a new method for exosome detection." Chem Commun (Camb) 55(18): 2708-2711. IF=6.29

该报道提出了一种新的外泌体-锆-脂质体夹心结构，通过使用锆-磷酸盐配位化学来检测外泌体。在外泌体和脂质体以及锆离子中结合使用磷酸盐的固有性质可以赋予该方法更低的成本、无需修饰标签、简单和高效。

21. 华中科技大学：小胶质细胞作为外泌体α-突触核蛋白传递的调节剂

Xia, Y., et al. (2019). "Microglia as modulators of exosomal alpha-synuclein transmission." Cell Death Dis10(3): 174. IF=5.638

22. 温州医科大学：缺氧预处理通过诱导受损神经细胞衍生的外泌体培养系统中的HIF-1α促进骨髓间充质干细胞存活

Luo, Z., et al. (2019). "Hypoxia preconditioning promotes bone marrow mesenchymal stem cells survival by inducing HIF-1alpha in injured neuronal cells derived exosomes culture system." Cell Death Dis 10(2): 134. IF=5.638

23. 第四军医大学：中性粒细胞外泌体通过激活角质形成细胞，增强全身性脓疱性银屑病皮肤自身炎症

Shao, S., et al. (2019)."Neutrophil exosomes enhance the skin autoinflammation in generalized pustular psoriasis via activating keratinocytes." FASEB J: fj201802090RR. IF=5.595

24. 武汉大学：成纤维细胞中肿瘤微泡激活的糖代谢重编程促进口腔鳞状细胞癌的进展

Jiang, E., et al. (2019). "Tumoral microvesicle-activated glycometabolic reprogramming in fibroblasts promotes the progression of oral squamous cell carcinoma." FASEB J: fj201802226R. IF=5.595

25. 浙江省人民医院：细胞膜胶囊——抗肿瘤药物输送的新型天然工具

Zou, H., et al. (2019). "Cell membrane capsule: a novel natural tool for antitumour drug delivery."Expert Opin Drug Deliv. IF=5.553

26. 中山大学：宿主-寄生虫相互作用中细胞外囊泡介导的通讯

Wu, Z., et al. (2018)."Extracellular Vesicle-Mediated Communication Within Host-Parasite Interactions." Front Immunol 9: 3066. IF=5.511

27. 南京医科大学：外泌体介导的靶向递送miR-210用于小鼠脑缺血后的血管生成疗法

Zhang, H., et al. (2019). "Exosome-mediated targeted delivery of miR-210 for angiogenic therapy after cerebral ischemia inmice." J Nanobiotechnology 17(1): 29. IF=5.294

28. 郑州大学人民医院：用于心肌梗死的干细胞衍生的细胞外囊泡——meta分析

Yang, L., et al. (2019). "Stem cell-derived extracellular vesicles for myocardial infarction: a meta-analysis of controlled animal studies." Aging (Albany NY). IF=5.179

29. 南京医科大学：MicroRNA-127通过靶向胰腺β细胞中的Kif3b抑制细胞增殖

Shen, Z., et al. (2019)."MicroRNA-127 inhibits cell proliferation via targeting Kif3b in pancreatic beta cells." Aging (Albany NY). IF=5.179

30. 南京医科大学：来自乳腺癌细胞和患者的外泌体中的环状RNA表达

Wang, J., et al. (2019). "CircularRNA expression in exosomes derived from breast cancer cells and patients."Epigenomics. IF=4.979

31. 兰州大学：来自胶质瘤细胞的外泌体通过激活糖酵解在间充质干细胞中诱导肿瘤样表型

Ma, Z., et al. (2019). "Exosomes from glioma cells induce a tumor-like phenotype in mesenchymal stem cells by activating glycolysis." Stem Cell Res Ther 10(1): 60. IF=4.963

32. 上海交通大学附属六院：1型糖尿病患者骨髓间充质干细胞外泌体骨再生功能受损

Zhu, Y., et al. (2019). "Impaired Bone Regenerative Effect of Exosomes Derived from Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Type 1 Diabetes." Stem Cells Transl Med. IF=4.929

33. 苏州大学：含有DENN结构域的蛋白质FAM45A调节晚期/多囊泡内体的体内平衡

Zhang, J., et al. (2019). "DENN domain-containing protein FAM45A regulates the homeostasis of late/multivesicular endosomes." Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. IF=4.651

34. 江苏大学：来自人脐带间充质干细胞的细胞外囊泡改善大鼠坐骨神经切断后的神经再生

Ma, Y., et al. (2019)."Extracellular vesicles from human umbilical cord mesenchymal stem cells improve nerve regeneration after sciatic nerve transection in rats." J Cell Mol Med. IF=4.302

35. 暨南大学：肥大脂肪组织的外泌体减少转移miR-141-3p介导肝细胞的胰岛素抵抗

Dang, S. Y., et al. (2019)."Exosomal transfer of obesity adipose tissue for decreased miR-141-3p mediate insulin resistance of hepatocytes." Int J Biol Sci 15(2): 351-368. IF=4.057

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