精准医疗丨解读人类生物信息储存库——生物样本库的价值及其应用领域

2017 年 8 月 6 日 科学出版社 郜恒骏

根据经济合作与发展组织（OECD）的定义，“生物样本库（biobank）是一种集中保存各种人类生物材料（human biological material），用于疾病的临床治疗和生命科学研究的生物应用系统”。换言之，生物样本库（以下可简称样本库）是标准化收集、处理、储存和管理人类离体器官、组织、细胞、血液、体液、分泌物、排泄物及其生物大分子衍生物等各种生物样本，以及生物样本捐赠者的临床诊治、随访等信息的机构。

生物样本库有多种类型，从常见的组织、器官库，如血液库、眼角膜库、骨髓库，到拥有正常细胞、遗传突变细胞、肿瘤细胞和杂交瘤细胞株（系）的细胞株（系）库。近年来又出现了脐血干细胞库、胚胎干细胞库等各种干细胞库，以及各种人种和疾病的基因组库。生物样本库对血液病、免疫系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤等重大疾病的研究起到了非常重要的推动作用。

生物样本库的价值

科学价值

在系统生物学和疾病基础与临床研究方面：利用生物样本宝贵资源开展细胞生物学、分子生物学、分子病理学、基因组学和蛋白质组学等系统生物学的研究，探讨新的疾病分类、分型、诊断、个性化治疗和预后标准，制订疾病预测、早期检测、分子分型与个性化治疗、预后评估等新型的诊治策略。

在新药开发方面：药物敏感性和特异性的大规模样本验证是新药研发的重要环节之一，应用基于大规模生物样本的组织芯片筛选技术，设计筛选模型，实现自动化高通量药物筛选，将大大减少新药开发筛选过程中所耗费的人力、财力，提高药物筛选的效率，缩短新药开发的周期。

在药物基因组产业方面：基于生物样本的药物基因组学研究，从基因水平揭示药物反应的遗传多态性的特征，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系，并开发出一系列与耐药性检测和药物代谢酶多态性检测相关的分子分型检测产品以指导疾病个性化治疗，对临床诊断芯片产业的发展有着相当积极的推动作用。

在直接衍生产业——组织芯片产业方面：伴随样本库的建设，组织芯片产业将得到很大的发展。组织芯片技术可在基因、基因转录、相关表达产物（蛋白质）生物学功能三个水平上进行研究，并与组织形态学相结合，精确定位组织细胞中的基因与表达的蛋白质，弥补基因芯片、蛋白质芯片的不足。该产品主要功能：①研究疾病不同发展阶段各基因与基因表达动态变化；②疾病相关基因的验证；③疾病的分子诊断；④疾病治疗靶点的定位；⑤疾病相关抗体和新药物的开发与筛选；⑥疾病治疗过程的追踪和预后等。

社会价值

（一）创新型国家建设的重要内容

组织开展国家重大疾病生物样本资源共享服务平台的建设，符合国家重大战略需求，在推动产业结构战略性调整、解决经济社会发展重大瓶颈问题等方面具有重要的意义。

国务院《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020 年）》：根据“整合、共享、完善、提高”的原则，制定各类科技资源的标准规范；针对不同类型科技条件资源的特点，采用灵活多样的共享模式，打破当前条块分割、相互封闭、重复分散的格局。《生物产业发展规划》（国发〔2012〕65 号）：到2020 年，生物产业发展成为国民经济的支柱产业。生物信息服务行动计划专栏（专栏11）主要内容之一为：建设大规模的生物资源库和生物信息中心核心平台，建设网络化的国家生物资源和生物信息服务设施。《“十二五”国家自主创新能力建设规划》（国发〔2013〕4 号）：加强自然科技资源库建设，继续开展自然科技资源的搜集、保藏和安全保护，整合和完善临床样本和疾病信息资源库，加强中国科技资源共享网建设，构建科技资源从数据获取、存储、处理、挖掘到开放共享的完整信息服务链。

（二）国家精准医疗战略实施的前提

2016 年3 月，《中国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要》支持战略性新兴产业发展规划中明确列出了生物技术和精准医疗。国家精准医疗战略的贯彻实施，前提条件是建立高质量大样本的人群疾病生物样本资源库及其数据库。制定重大疾病生物样本科技资源的标准规范、完善的重大疾病生物样本资源平台的资源整合模式和资源共享机制。建立国家重大疾病生物样本资源与生物信息技术网络化服务体系，形成面向生命科学研究与生物产业的信息服务能力。推动我国生命科学基础与临床原创性研究、诊断标志物与新药靶点研发等生物医药产业的自主创新与二次创新，推进生物医药领域研究成果产业化及个性化治疗与保健的进程。

（三）研究型医院与学科建设的基础

生物样本资源是疾病转化医学研究的基石和桥梁。生物样本库作为生物样本资源采集、储存、分发应用的开放性的资源共享服务平台，对于促进医院学科建设和发展、人才培养及人才引进等具有独特的重要性和现实意义，是研究型医院建设和可持续发展不可或缺的重要基础平台。

经济价值

（一）生物样本资源的经济价值实现

疾病生物样本资源是在患者疾病诊治过程中产生的、由患者自愿无偿捐赠的离体组织、血液、尿液及其他实物样本，以及临床诊治随访信息、样本应用过程中所产生的实验研究信息等。疾病生物样本具有资源的基本属性，即经济价值属性。生物样本资源必须经过交换和有偿使用才能实现其经济价值。

（二）生物样本资源的经济价值体系

1. 生物样本资源成本体系

2. 生物样本资源增值体系

3. 生物样本资源有偿服务体系

应用领域

高质量、高水准生物样本是人类重大疾病（尤其肿瘤）基因组、功能基因组、蛋白质组等基础研究、临床研究与分子诊断标志物研究、药物靶点研发、健康研究的最珍贵资源与关键环节，也是众多研究成果快速实现产业化，即“转化医学”应用到临床如疾病预测、早期诊断、分子分型与个性化治疗、预后评估等的重要保证，毫无疑问也是中国医药城生物医药产业自主创新体系中至关重要的环节与保证，更是生物医药产业发展的重要基石和源泉。

疾病临床研究和转化医学

高水准的生物样本库的建立，可以充分发挥其在储存人类及其他生物各类型生物样本方面的系统功能，建立封闭而安全可靠的数据库，保存和跟踪患者家族史、流行病学、病理学、治疗类型和治疗结果、生存情况等所有相关信息。在疾病临床研究中，可利用此宝贵资源开展细胞生物学、分子生物学、分子病理学、基因组学和蛋白质组学等系统生物学的研究，探讨新的疾病分类、分型、诊断、个性化治疗和预后标志物的筛选及大样本验证，制订疾病预测、早期检测、分子分型与个性化治疗、预后评估等新型的诊治策略。因此，生物样本库的建立将为疾病诊治的深入研究提供重要的信息和资料，对快速实现研究成果产业化、防治疾病起到重要的作用。

生物样本库是发现有效可靠生物标志物的基础，同一疾病不同病程的生物样本有助于发现更特异、敏感的疾病诊断指标，生物样本库中同一疾病不同来源的生物样本或同一个体不同病程的生物样本间标志物的比较，有助于疾病的诊断。生物标志物的研究需要足量的经过验证的样本，而单个研究中心难以达到此要求，但生物样本库可提供足量的样本，使测得的结果更加可靠。例如，2006 年，WHO 热带疾病控制部设立了创新诊断基金会促进控制非洲人类锥虫病（human African trypanosomiasis，HAT）的新型诊断方法研究。为实现该目标，WHO 首先建立了HAT 生物样本库，通过收集与HAT 有关的生物样本及其临床、流行病学信息，为研究机构提供研发和评估HAT诊断实验的材料；再经基因组学、蛋白质组学及代谢组学的研究为临床提供大量的潜在生物标志物。然后，将这些生物标志物再进行临床试验验证其检验效能，并最终将其用于常规临床检测。通常生物样本库中储存的生物样本可在短时间内、低成本且高效率地验证这些候选标志物的临床应用效能；同时生物样本库中储存的大量确证生物样本还可用于检测新开发诊断、分型和预后技术或方法的敏感度或特异度。

病因学及发病机制等疾病基础研究

高质量的生物样本在流行病学、病因学和疾病发病机制等基础研究中发挥着举足轻重的作用。流行病学研究需要通过大样本量的调查才能得出可靠结果。生物样本库中具有相关注释的大量生物样本有助于揭示遗传背景、生活方式及环境因素与疾病的发生、发展及疗效间的关联。例如，单一高风险基因突变及多个低风险基因的突变均可导致诸如癌症等疾病，但对那些低风险相关基因只有通过大样本量的研究才能发现。生物样本库的大量样本有助于探索基因与疾病的关系，从分子水平了解疾病发病机制，为治疗提供靶点。

基于队列样本库的研究是流行病学最基本的观察性研究设计之一。当以检验病因假说为目的时，队列研究可以探讨有害暴露的致病作用，基于人群构建的队列（population based cohort）可以用来研究多种暴露因素和多种健康结局的关系，研究结果外推性好，这些都是优于随机临床试验的特点。队列研究尤其适用于某些暴露因素和疾病结局的研究，如亚临床疾病期长、发病时死亡风险高或病程短的疾病，致病潜隐期较长的暴露因素，会因个体疾病状态、治疗或生活方式改变而变化的暴露因素，容易发生回忆偏倚的暴露因素等。队列研究也特别适合研究具有共同暴露因素的多种疾病结局。总之，队列研究在病因学研究中具有不可替代的地位和作用。

药靶开发和新药筛选方面

药靶是指有选择性的药物体内作用对象，主要是受体、酶、离子通道、核酸等。确定有效新药靶是药物优化设计和高通量筛选的关键，对新药研发有重要意义。高质量的生物样本库对探索新的治疗途径、开拓新的诊治手段、优化医药研发的资源配置等具有极其重要的价值，特别是为药靶开发和新药筛选提供了大量的重要研究材料。

高质量的生物样本和高通量的筛选技术联合使用可用于评价作为治疗目标的候选靶分子以用于设计新型药物，最大限度地降低治疗过程中的非特异性副作用，大样本验证能够更加客观地评价数以千计候选基因或蛋白质的临床意义。与基因表达谱芯片、SNP 芯片、microRNA 芯片和二代测序等高通量筛选技术相结合，基于组织样本的原位杂交可以进一步筛选、鉴定新的肿瘤相关基因；与蛋白组学高通量筛选技术相结合，通过免疫组化染色，可以系统地进行蛋白质表达分析，从而确定新肿瘤靶基因的表达频率、表达水平和其在肿瘤发生、发展中的作用。以筛选的肿瘤相关基因或蛋白质作为临床治疗的靶向，使得新的药物学研究从实验模型进一步转化到临床应用，从而在临床药物的设计与筛选方面发挥作用。

通过生物样本来筛选生物标志物不仅可推进药物研发的全过程，还可预测药物疗效和鉴定对药物有不良反应的人群。这将有助于确定用药人群和治疗决策，并为个体化用药提供参考依据。例如，在靶标和模型确立阶段，诸如细胞生长因子受体及信号分子等生物标志物，可用于治疗靶点的发现及验证。在先导化合物的发现和优化阶段，生物标志物可根据模型或动物实验结果确定和优化先导化合物，并评估临床前研究分子靶向药物的效果。在临床前研究阶段，生物标志物有助于建立及验证合适的动物疾病模型，并评价药物安全性及毒性作用。在临床试验阶段，生物标志物可早期评估药物治疗疗效，指导合理选择有效的药物组合，预测临床治疗效果，依据药理学效应优化药物剂量和疗程等。此外，不同个体对药物有效剂量存在较大差异。个体化用药可通过检测患者体内特定生物标志物，从而选择特定药物及确定药物剂量。例如，通过检测细胞色素P450酶2C9（cytochrome P450 2C9，CYP2C9）是否突变，决定华法林的用量，若CYP2C9突变，出血风险增加，应减小华法林用量。

用生物样本制备成的高通量研究工具——组织芯片和细胞芯片，以药物与组织、细胞和分子之间的作用机制为依据，来设计筛选模型，实现了自动化、大规模的高通量药物筛选。这将大大减少新药开发瓶颈环节——新药筛选过程中所耗费的人力、财力，提高药物筛选的效率，缩短新药开发的周期，为提高企业药物创新的核心竞争力、进而开发出具有自主知识产权的新特药物提供了重要的先决条件。

临床治疗

体细胞、干细胞、组织样本、PDX 等在临床治疗中具有十分重要的应用价值，应用领域涉及免疫治疗、再生医学、血液病、遗传疾病及生育辅助等诸多层面，生物样本库则是其存储、供给和治疗方案设计的重要来源。

《中国生物样本库——理论与实践》

主编：郜恒骏

责编：罗静，田明霞

北京：科学出版社，2017.6

ISBN：978-7-03-051888-0

《中国生物样本库——理论与实践》由郜恒骏教授主编，汇集国内生物样本库领域的百余位权威专家与主要骨干参与编写，历时两载有余，倾情打造而成。

本书分为生物样本库概况、现状、标准化建设、质量、经验、技术、应用和发展趋势8篇，概况、现状、规划与设计、设施与环境、仪器与设备、组织机构与人员、安全保障、信息化管理、标准化流程、质量管理体系、人群队列生物样本库、疾病生物样本库、低温冷藏技术、应用领域、国际合作、发展趋势16章，详尽地讨论了有关生物样本库建设各环节的主要问题，理论与实践相结合，汇聚诸多专家丰富的经验，具指导性和权威性。本书具有中国特色，又结合国际现状，对我国生物样本库的标准化建设与共享应用提供了重要的借鉴与参考。

（本期责编：李文超）