一文了解罕见病——苯丙酸酮尿症的研究进展

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是什么

苯丙酮尿症（以下简称PKU）是一种氨基酸代谢异常的罕见常染色体隐性遗传病。

根据突变基因的不同分为经典型苯丙酮尿症（突变基因为PAH基因）和非经典型苯丙酮尿症（突变基因为BH4基因），在我国，经典型苯丙酮尿症患者约占患者总数的绝大部分，在90％左右，非经典型苯丙酮尿症患者约占患者总数的10％左右。

发病原因

主要在于体内苯丙氨酸轻化酶（PAH）的活性降低或者丧失从而导致苯丙氨酸不能有效的转化为酪氨酸参与生物代谢，体内大量的苯丙氨酸蓄积形成高苯丙氨酸血症（HPA），过量的苯丙氨酸及其代谢物苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸随尿液排出故称为苯丙酮尿症。

临床表现

患有新生儿苯丙酮尿症的婴儿，在刚刚出生时与正常的婴儿并没有太大的差别。只是可能有些苯丙酮尿症病儿会出现喂养困难、睡眠不安等情况，难以和新生儿苯丙酮尿症联系起来。如果没有进行新生儿疾病筛查，导致苯丙酮尿症患儿没被及时发现和治疗，那么几个月后孩子的智力发育就会落后于同月龄的孩子，头发颜色上也会出现由黑变黄的情况，皮肤会变白，体液会有鼠尿臭，另外也会伴有湿疹的症状。随着年龄的增长，智力低下会表现得愈发明显。

PKU患者如未及时治疗，将由于过量的苯丙氨酸（Phe）及其代谢产物的神经毒性作用而导致严重的智力障碍、精神发育迟滞和继发性癫痫等。PKU的发病率有种族和地区差异，我国约为1/11144。

如何遗传

只有父母双方都携带缺陷基因并传递给孩子时，孩子才会遗传到PKU。这种遗传模式被称为常染色体隐性遗传。如果父母一方为携带者，即携带导致PKU的缺陷基因但并不患病，那么孩子没有遗传患病的风险，但可能同样是携带者。大多数情况下，PKU患儿的父母双方均为缺陷基因携带者，只是并不知情。

苯丙酮尿症常染色体隐性遗传模式（图片来源：Wikipedia）

诊 断

基因检测是PKU的首选确诊方法。当患儿因新生儿筛查或临床症状被怀疑为PKU时，应首先考虑进行基因检测。早期诊断和早期治疗有利于防止神经系统的损伤。

产前诊断是预防患儿出生的主要手段。对有先证者(先证者是指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人)的PKU家系，对先证者进行明确的基因诊断后，可联合应用PAH基因序列分析和STR分析两种方法进行产前诊断，提高产前诊断率。

关于PAH基因

 1983年，PAH基因被成功分离、克隆。PAH基因定位于染色体12q22-q24.1，由13个外显子和12个内含子组成，编码区全长90kb，编码含有452个氨基酸残基的酶单体，单体聚合成有功能的PAH，参与苯丙氨酸代谢。任何一种突变都有可能导致PAH结构的改变，从而导致苯丙氨酸轻化酶（Phe）活性的改变，影响苯丙氨酸的代谢过程。迄今已经发现苯丙氨酸羟化酶基因一千余种突变，国内报道的有100多种。

PAH基因的特点

突变种类多样、突变位置分布不均匀、在地区和种族上存在异质性。

产前诊断常用的方法有两种方式，但都是侵入性的，可能会损伤胎儿。孕9-13+6周时一般采用绒毛膜穿刺术，孕17-30周时多用羊膜腔穿刺术。

就在前一阵，郑大一附院遗传与产前诊断中心孔祥东教授团队与北京贝瑞和康生物技术有限公司合作研究，通过无创方法对有PKU生育风险的孕妇进行了产前诊断。通过采集孕妇血样，获得并检测胎儿的DNA。这避免了侵入性产前检查带来相关的流产风险，也可以在妊娠早期进行检测。

研究中，孔祥东教授团队首次利用cSMART技术对18个PKU家系进行了回顾性无创产前检测，与侵入性产前诊断结果完全吻合。这也是国际首创的苯丙酮尿症无创产前诊断（NIPT）获得成功。

治疗进展

PKU可以通过饮食治疗，自从1953年德国Bickel医生首次应用低苯丙氨酸饮食疗法治疗PKU获得成功以来，迄今该疗法仍然是治疗PKU的最有效方法。

目前主要治疗方案

终生严格限制蛋白质摄入，因为蛋白质食物中含有苯丙氨酸。

终生服用PKU配方，即一种特殊的营养补充剂，以确保获得足够的必需蛋白质（不含苯丙氨酸）和营养摄入。

如果被确诊为苯丙酮尿症，需要在饮食上注意严格控制，严格避免大量蛋白质的摄入。而单靠饮食控制终究不是长久之计，患者的依从性会变差，幸福感缺失。

近日，药物研究方面也有了新进展。美国食品与药物管理局（FDA）授予了一次性候选基因疗法HMI-102治疗PKU成人患者的快速通道资格认定。

关于HMI-102

临床试验pheNIx是首个PKU基因疗法的临床试验，是一项非盲、随机、同步对照、剂量递增的研究，旨在评估HMI-102治疗18-55岁成人PKU患者的安全性和有效性。

HMI-102利用专有人造血干细胞衍生的腺相关病毒载体（AAVHSCs）将PAH基因的功能拷贝递送到缺失或存在突变PAH基因的肝细胞。

新药临床研究（IND）申请时的数据显示，HMI-102治疗可以恢复一种PKU模型的Phe代谢通路途径，使血液苯丙氨酸水平正常化，增加神经递质产生。Phe减少是PKU注册试验已经确立的临床终点。我们期待早日听到这款药物效果的好消息。

PKU是少数几种可治疗的罕见单基因遗传病。而基因检测是PKU唯一有效的产前诊断措施，可通过基因检测对新生儿进行筛查发现PKU患者，及时治疗，以减轻患儿的病情。但PKU患儿需进行长期治疗，给家庭和社会带来沉重的经济负担及精神压力，通过基因诊断，父母可以决定是否生育PKU患儿。

参考来源：

http//doi:10.16282/j.cnki.cn11-9336/r.2019.02.146

http//doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2018.04.029

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