肿瘤基因检测领域大浪淘沙，中国生物科技企业如何破局？

在资本趋于理性后，留在场上不多的中国肿瘤基因检测企业正面临着来自VIE架构和合规等方面的挑战。企业要如何在短期营收和长期研发投入之间找到平衡点，在相当大意义上决定了其能够走向冲线的时刻。

在肿瘤基因检测问世前，传统的常规肿瘤诊疗过程为，患者在被提示患癌风险后进行肿瘤影像学检测确定病灶位置，然后通过外科手术或穿刺获取肿瘤组织，再进行病理学活体组织检查。医生根据病理活检结果和经验制定治疗方案。在治疗过程中，通过肿瘤标志物和影像学检测对患者的治疗效果进行评估。

而肿瘤基因检测出现后，通过对肿瘤组织或其它含肿瘤分子标志物的液体（如血浆、脑脊液等）的无创检测，则可以帮助医生获得肿瘤基因组的图谱和突变位点信息，使之成为临床医生使用靶向药的重要依据。肿瘤基因检测因此可以直接反映患者间个体化差异，实现个性化精准治疗。 

国内2018年颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，也已经明确指出有明确靶点的药物须通过国家药品监督管理局（NMPA）批准的检测后方可使用和报销。基因检测对提高疗效和减轻患者及医保负担的重要性不言而喻。  

除上述根据已知靶向药靶点进行推荐用药产品外，肿瘤基因检测的产品应用还包括通过自行开发标志物或标志物组合进行预后或推荐治疗路径，及自己开发标志物进行肿瘤筛查或者诊断。

前者业内成功的产品包括美国Genomic Health公司的Oncotype DX和 Agendia公司的MammaPrint，通过检测基因的表达情况计算出复发风险，实现精准诊疗。后者比较成熟的产品有Exact Sciences公司的多目标粪便DNA筛查测试Cologuard，其利用自身的生物学诊断技术和算法对结直肠癌进行早期诊断。

肿瘤基因检测领域最受关注的具体应用是，影星安吉丽娜•朱莉通过肿瘤遗传基因筛查分析发现携带BRCA1基因突变，医生预测其罹患乳腺癌的概率高达87%、卵巢癌概率50%，而朱莉选择了预防性双侧乳腺切除手术、卵巢和输卵管切除手术，降低患病风险。

除上述面向消费者的产品外，近年来肿瘤基因检测行业也同制药公司一道合作，致力于通过基因检测技术辅助药物精准研发，筛选靶向药作用靶点或驱动基因阳性患者，监控与评价其用药反应。

根据IQVIA艾昆纬报告显示，近年来国内患者中约七成的肿瘤患者在选择使用靶向药之前，都会进行相应的基因检测。同以往对待基因检测的保守态度相比，医患对于基因检测的接受度显著提升。

他山之石：美国肿瘤基因检测行业样本

在全球范围内率先进行肿瘤基因检测相关产品研发及应用的美国，目前该领域内多家上市公司已经成功摸索出明确的商业化路径。最具代表性的为Foundation Medicine, Guardant Health，Genomic Health 和Exact Sciences等。

Foundation Medicine成立于2010年，于2013年在纳斯达克上市，2018年被罗氏制药并购。Foundation Medicine是最早将二代测序技术（NGS）应用到临床肿瘤多基因检测的公司之一。其早期业务集中在肿瘤组织DNA的大Panel检测，凭借检测区间广、性价比高、对肿瘤样本总输入量要求低等优势替代基于PCR的“一代”单基因检测。

在基于血浆的循环肿瘤DNA（ctDNA）测序技术成熟后，Foundation Medicine也及时推出了对应的无创液体活检临床大Panel产品。其主要产品之一是 FoundationOne CDx 。这是首款获美国 FDA 批准的广谱伴随诊断试剂盒，能用于多种实体瘤的测试，涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌，以及黑色素瘤等。根据患者肿瘤基因突变图谱，FoundationOne CDx 能向医生和患者推荐已获美国 FDA 批准的靶向疗法。此外，它还能检测患者的微卫星不稳定性（MSI）与肿瘤突变负荷（TMB），帮助患者匹配免疫治疗方案。

Guardant Health成立于2012年，于2018年在纳斯达克上市。虽然起步比Foundation Medicine稍晚，但其通过率先将分子标签技术应用于ctDNA测序而快速地占领了无创液体活检市场。该公司已上市产品和研发管线均聚焦于液体活检技术，在肿瘤基因分型、靶向药推荐、术后复发风险监测，及癌症早筛等方面均有应用。产品主要集中于非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等高发癌种。

在商业模式上，除以往被大众所熟知的与医生和实验室的合作外，Guardant Health已和包括阿斯利康在内的制药巨头合作，开发基于基因靶向治疗的基因伴随诊断产品。基因伴随诊断产品在临床阶段能够快速帮助企业找到合适的临床试验患者，缩短临床入组时间，从而减少药物研发成本。在上市后，基因伴随诊断能够同靶向药捆绑销售，实现精准治疗，减少患者及医保相应支出。

Genomic Health则成立于2000年，于2005年在纳斯达克上市，是美国最早期、最成功的基于数学模型的多组分分析系统（Multianalyte Assays with Algorithmic Analyses，MAAA）研发商之一。Genomic Health早期的研发模式不依赖于市场上已知靶向药的靶点，而是立足垂直深耕乳腺癌领域，自主开发与乳腺癌分子分型和预后相关的基因表达标志物以及专利算法，建立技术壁垒，并大力投入产品的临床验证，积累强大的临床证据而被成功写进官方诊疗方案，从而巩固市场壁垒。其主打产品Oncotype DX，即业界知名的“21基因检测”，至2019年1月初已在全球销售超过100万单，并催生出大量的“山寨”仿制产品。

作为美国另一标杆性MAAA研发商，致力于早期筛查、早期诊断的公司Exact Sciences则成立于1995年，于2011年在纳斯达克上市。其主要利用分子生物学诊断技术和专利算法对结直肠癌进行早期诊断。2014年8月，美国FDA批准了Exact Sciences的多目标粪便DNA筛查测试Cologuard，用于检测结直肠癌。除Cologuard外，Exact Sciences的研发管线中也包括食道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等高发肿瘤基因筛查项目。2019年底，Exact Sciences通过现金和换股方式并购了Genomic Health。

从美国市场的发展情况看，虽然肿瘤基因检测领域赛道内公司众多，但是仍然是技术导向型市场。如Foundation Medicine和Guardant Health，通过突破已有技术，覆盖更多患者。同时，Genomic Health和Exact Sciences的例子也表明，通过加大科研力量，集中科研资源，创新和研发建立强临床证据的自主产权产品，能够建立技术壁垒，进一步进行业务拓展，随着技术的发展和社会认可度的提高，能够长期占据细分市场。

后起之秀：国内市场百舸争流，但市场集中度有所提升

随着美国基于NGS和无创液体活检的肿瘤基因检测逐渐进入成熟模式，从2015年起，国内基于NGS的肿瘤基因检测也开始进入临床应用阶段。

基于PCR的类似于EGFR、KRAS、HER2等的单基因检测在中国肿瘤临床上的成功应用为基于NGS的多基因检测铺垫了一定的市场基础，众多NGS肿瘤基因检测公司开始涌现。

Foundation Medicine和Guardant Health的成功则催生了一批以燃石、世和、臻和、泛生子等为代表的行业企业。这些企业基本上借鉴美国的发展路线，在业务模式上积极推动NGS大Panel的临床应用，同时与高校、科研机构和临床医生建立科研合作，以建立品牌形象和教育市场。

但由于技术水平及上市新药的数目同国外市场的差异、行业规范的滞后性、医疗器械审批制度的变迁，以及医保政策的限制，国内与国外行业的商业模式和竞争策略存在显著的不同。

数据显示，2016年底，国内从事基因测序相关服务的公司有230余家，2017年基因测序全行业共披露融资次数60次，融资总额68亿人民币，单笔过亿元的融资共19笔。

然而，由于已获批的靶向药物对应的临床应用靶点早已成为行业里的公开信息，同时NGS检测技术手段日趋成熟，众多企业在以相对大的成本跨过NGS基因检测的初期技术门槛后，立即面临市场上产品同质化、产品合规性，以及长期发展路线等多方面的挑战。

伴随经济压力及融资理性度的上升，自2018年起，国内肿瘤基因检测已经开始洗牌。投资人从早期的FOMO（Fear or Missing Out）心态推动的广泛撒网方式进化到对企业的现金流、产品科研水平，以及长期护城河等方面的重新审视。

2019年度，国内基因检测领域总体融资额相较2018年无明显差异，但是融资公司和融资笔数大幅减少，资本集中流向头部收获期企业。在过去一年中燃石、臻和、泛生子、世和等头部企业仍然是被热捧的投资标的，融资额各超过3亿元。

与此同时，市场已经明显出现了两极分化态势，非头部企业获得的融资数目和数量与头部企业相比，已经不在同一量级。市场占有率低的企业融资出现困难，逐渐退出市场，而即便是获得投资人追捧的头部企业，也在积极地梳理业务和调整模式，为大潮退去后主动亦或被动地上岸作准备。

除技术及企业现金流问题外，基因检测领域的VIE架构也成为投资机构投资时考虑的重点问题。2019年国家发改委、商务部联合发布《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》中明确提到“禁止投资人体干细胞、基因诊断和治疗技术开发和应用。”

但目前部分头部企业准备甚至已经提交材料在海外上市。2019年11月14日，美中经济安全审查委员会向美国国会提交《2019年度对话战略竞争建议报告》，其中涉及到建议颁布法律禁止中国企业在美国的证券交易所采用可变利益实体（VIE）架构的方式上市，也为部分国内肿瘤基因检测行业的海外VIE架构上市带来挑战和潜在的不确定性。  

中国基因检测大浪淘沙后，路在何方？

在产品开发层面，经过近五年的市场培育，业界已不再对NGS大Panel的临床适用性存疑，但这也意味着NGS的临床应用上可炒作的概念空间已经不大。

在市场培育完成及资本理性度上升后，越来越多的企业意识到产品的质量、稳定性，以及更新迭代速度在巩固市场占有率上起到的重要作用，因此更发注重产品研发投入。

以臻和科技目前上市的自主研发产品百适博为例，这是一款适用于多种实体瘤患者的多维用药评估及伴随监控产品，依据临床证据预判患者对靶向、免疫及化疗药物的获益可能，同时包含遗传性肿瘤的信息。

百适博的NGS Panel设计整合了数百万条数据库条目以及数千篇科学文献所支持的十万余条临床与临床前证据注释，结合臻和检测的超过六万肿瘤患者数据，筛选了769个与肿瘤发生发展转移相关的重要通路基因，其中370个与临床诊断、治疗，或预后高度相关的基因对全外显子区域进行完整覆盖，其它399个常见变异区域、药物代谢相关SNP区域以及微卫星稳定性判读区域等进行热点覆盖，通过生物信息学算法进行测序探针的精准设计。

为保证百适博产品的质量，臻和对数百例标准样本与临床样本历经数千次实验，进行Panel的分析性能优化与验证；并通过对NGS与传统金标检测方法或者其它高灵敏度单一位点检测如ddPCR、ARMS PCR等独立检测平台的反复交叉验证，确保在临床样本检测中的准确性与精密度。在技术性能充分验证的基础上，通过与临床研究者以及药物临床研究的药厂伙伴合作，利用回顾性以及前瞻性的临床研究队列样本，确认产品的临床适用性，通过患者的临床疗效分析对NGS检测的临床价值进行了进一步的验证。

随着新的药物上市和适应症拓展，检测的范围会不断扩大，要求会更精细，这时需要的是企业的持续技术研发能力。而产品的后续设计和验证，对企业的研发能力及资金投入都是不小的挑战，这也将进一步拉大头部与非头部企业之间的差距。

由于围绕靶向和免疫用药的检测产品同质化现象愈发严重，各大企业也在积极探索NGS在其它肿瘤领域的临床应用。紧随美国Grail、Guardant Health、Thrive Earlier Detection 等标杆企业的步伐，国内燃石、臻和等综合性头部企业在癌症早筛早诊领域也积极布局和投入研发资源。同时，诸如鹍远基因等专注该细分领域的企业也受到投资人一定程度上的青睐。然而，肿瘤早筛早诊对资本和研发技术的要求高，需要积累非常强大的临床证据，如大规模的随机前瞻性临床试验，且时间战线长，以至于到目前为止国内尚未出现足够受市场认可的具有强临床证据的产品。

由于基因检测自主研发时间长、投入大，短时间内国内市场上产品空白无法补足。为了填补此间的空白，积极引进海外具有多年临床积累的产品是满足国内市场需求的捷径。例如，臻和科技作为中国独家合作方引进了MammaPrint（中文名“玛普润”）、Immunoscore在内的多个针对早中期肿瘤患者手术治疗后复发监测产品，以及用于判断肿瘤原发灶不明的产品Tissue of Origin（TOO，中文名“臻别”）。

上述产品都在美国或者欧洲取得了许可，被列入多项国际诊疗指南。以玛普润为例，其是在乳腺癌领域进入NCCN指南、受到多个国际权威指南和乳腺专家共识推荐的国际性产品，并且是唯一经过FDA510(k)批准，欧盟CE认证的证据等级为1A的早期浸润性乳腺癌复发风险的检测产品。玛普润用于评估患者5年内的远处转移风险，可以结合临床因素，为医生和患者提供更精准的治疗建议，降低潜在的过度治疗风险及相关副作用。因此玛普润在引进中国后不久，即获得国内临床专家认可，被纳入中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南。这些举措，似乎隐现了臻和在国内肿瘤基因检测市场建立全链条产品的积极尝试。

从一个基因检测的概念到成熟稳定的产品，中间必须经历一个对技术和资本都有要求的、技术层面的分析验证（Analytical Validation）过程。而成熟稳定的产品想要获得强大的临床证据支持，并纳入临床诊疗指南，中间则隔着一个需要更长时间和更高资本要求的临床验证（Clinical Validation）过程以证明产品的临床适用性（Clinical Utility）。

基因检测企业或许尚可凭一己之力构建前者的护城河，而后者则可能需要检测企业与临床医生、患者，以及药企等各方资源携手共建。这期间涉及到临床队列的设计和管理、真实世界数据的收集和挖掘，以及潜在的与药物伴随研发等一系列在技术含量、时间跨度和资本需求等多维度的精细运作，而这正是国内诸多基因检测企业共同面临的挑战。

对此，臻和组建了专门的数据科学部门，并自主开发了“臻联”在线数据平台系统。其团队一方面动态跟踪逾120个国际国内肿瘤相关SCI期刊上的最新科研成果，及国内外药企的临床实验进展，实时更新后台的循证医疗证据数据库，以在其检测产品里为患者提供最新的临床医学解读和临床实验匹配服务；另一方面通过对历史检测数据的整理、清洗和脱敏，积累了超5万例的高质量中国特有肿瘤人群的基因型队列数据，为药企的临床前科研提供数据指导。

2020年3月，臻和推出了全新的患者管理平台，开展报告查询、疾病管理、线上商城等服务，利用数据挖掘解决临床实践中的问题，为数据赋能，使其能够为医生提供服务和协助，并在此基础上不断探索新的途径、技术、方法，更好地为临床诊疗实践服务。

这些布局，均是为了打造一个联通临床医生、肿瘤患者、药企，以及基因检测公司的数据共享和合作共赢平台，同时为基因检测产品在真实世界的临床验证和应用铺路搭桥。

在商业化路径的探寻上，国内的肿瘤基因检测企业也面临着相同的机遇和挑战。作为一种革命性的诊断技术和精准医学的前提条件，肿瘤基因检测的发展和普及是大势所趋；目前为止，政府和企业关于NGS大Panel检测在政策层面对合规性的理解和界定一直处于一种互相探索和共同发展的状态。

企业的临床服务模式大致归为三种：

• 一是招募团队/代理商打通医院渠道，通过医生推荐的方式向患者提供服务。在行业发展初期，企业可以此快速建立市场渠道，但到高速发展期则会面临渠道成本以及合规性的挑战。

• 二是仿效国内PCR检测平台的先例，向医院提供IVD（in vitro diagnostic）体外诊断产品，通过医院采购入院。由于有已获批的PCR平台的对标，在少数几个基因的小Panel检测上，在NGS平台上一些拿到IVD证书的企业也在试图打通这个模式。但是，NGS是一个需要试验技术不断进步，质控和分析流程都非常复杂的技术，在医院独立完成全部的试验和分析并不是一件容易的事。至今为止，政策层面尚无健全的NGS大Panel的IVD审批通道，因此存在一个头部企业和政府监管部门共同推动的机遇。

• 三是仿效美国Foundation Medicine的LDT（laboratory developed test）模式，企业通过自建中心实验室，或与医院合作建立实验室，为医院提供从人员培训、样本检测到科研产出一整套的服务支持。这方面的探索，臻和则是走在前列，目前已获得江苏省临检中心颁发的肿瘤相关基因NGS法检测技术合格证书，为将来共同制定和推进LDT政策审批通道迈出了重要的第一步。

在行业整合的过程中，资本的衡量指标逐步瞄准公司的持续产品开发能力、行业品牌、渠道建设水平，掌握的医疗机构资源覆盖范围等。这个领域必定是一个综合考验企业开发、渠道、资本和运营能力的领域，这样的能力需求必然带来此领域生态的头部效应。最近几年国内创新药取得了飞速发展，这些得益于技术的进步、新市场应用的出现和资本的推动。在肿瘤精准诊断这个大浪淘沙的领域，随着肿瘤治疗的快速进步，肿瘤作为一个极度复杂且会不断变异的疾病，以及患者对个性化诊断的强烈需求，加上资本的助力，美国和中国对于生物样本隔离的法规上的现实壁垒，必定给国内这个领域带来快速的发展。我们可以期待，这个领域国内一定会出现接近和甚至部分领域超越美国Foundation Medicine的肿瘤精准诊断公司。

大浪淘沙，谁主沉浮？