陈敏山教授：免疫相关不良反应并不可怕，肝癌免疫治疗安全性良好

随着免疫治疗的日益发展，肿瘤治疗的格局也在不断更新，部分患者因免疫治疗而得以长期生存。在肯定疗效的同时，对免疫治疗的毒副作用也应予以重视。免疫治疗因其独特的作用机制而引发独特的不良事件，称为免疫相关不良事件（irAE）。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院的陈敏山教授深入探讨免疫检查点抑制剂的毒副反应与肝癌免疫治疗的安全性。

               

陈敏山

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心肝胆胰科主任
中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主任委员
广东省医学会肝癌分会主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会荣誉主任委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
香港中文大学求佳中国外科客座教授

PD-1/PD-L1抑制剂的优势与irAE

由于免疫治疗利用自身的免疫系统攻击肿瘤，因此免疫治疗具有使肿瘤持久应答与让患者长期生存的优势。多项临床研究结果表明，对PD-1/PD-L1抑制剂有效的患者中位缓解持续时间比化疗延长。然而，免疫治疗的独特作用机制除了造就其不同的疗效特征外，也产生了独特的不良事件谱。由于免疫治疗的作用机制是通过增强宿主自身免疫而发挥抗肿瘤作用，因此，irAE就是免疫活性增加或过度的免疫激活导致的不良事件。

irAE的特点

irAE的整体发生率低于化疗，主要为1~2级不良事件，3~4级不良事件的整体发生率为7%~13%^[1-3]，且大多可控，因此整体来说免疫治疗的耐受性良好。

尽管irAE的发生时间不同，一般在用药1~6个月内发生，但是大部分是可逆的。irAE在不同系统的缓解时间不同，以纳武利尤单抗为例，多项研究显示胃肠和肝脏相关irAE的缓解时间较短，而内分泌事件的缓解时间较长。

另外，联合治疗如免疫治疗+免疫治疗、免疫治疗+化疗、免疫治疗+靶向治疗的不良事件发生率高于免疫单药治疗，发生时间也比单药治疗早。

由于免疫治疗适用于多个瘤种，研究还发现免疫治疗针对不同瘤种的毒性谱有所不同。如与肺癌相比，黑色素瘤患者具有更高的消化道和皮肤毒性，而肺炎发生率更低；与肾癌相比，黑色素瘤患者具有更高的关节炎和肌痛发生率，而肺炎和呼吸困难发生率较低。

肝癌免疫治疗的安全性分析

随着免疫治疗研究的不断深入，PD-1/PD-L1抑制剂的应用日益广泛。CheckMate-040研究是纳武利尤单抗治疗晚期肝细胞癌的全球多中心关键性临床试验，在意向性治疗人群（ITT）中，纳武利尤单抗用于未接受过索拉非尼（一线治疗）和接受过索拉非尼治疗（二线治疗）患者的客观缓解率（ORR）分别为20%和14%；一线治疗患者的中位总生存期（OS）达到28.6个月，二线治疗患者的中位OS在剂量递增组为15个月，在剂量扩展组15.6个月^[4]。该研究中的二线治疗ITT人群中包括近50%的亚洲患者，基线特征更差，HBV感染比例更高。亚洲人群的OS与ITT人群相当，中位OS分别14.9个月和15.1个月；2年OS率分别为34.5%和33.6% ，1/3的亚洲患者生存期超过2年^[5]。

除了优异的疗效数据外，该研究还显示纳武利尤单抗的安全性良好。在入组的262例患者中，所有级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为68%，其中3~4级治疗相关不良事件发生率为19%。而对于irAE的情况，最常见的选择性治疗相关不良事件（sTRAE）,即irAE，包括皮肤（35.5%）、胃肠道（14.5%）和肝脏（14.1%）等相关事件，大多为1~2级^[6]（图1）。大约2/3的sTRAE获得完全解决或恢复到基线状态，中位至解决时间（TTR）为3.7~28.4周（图2）。仅部分sTRAE通过使用免疫调节剂解决，比例为：肺炎（66.7%），皮肤（44.1%），肝（18.9%），胃肠（15.8），内分泌（12.0%）。免疫调节剂多为糖皮质激素。

图1 CheckMate-040研究的常见sTRAE发生率

图2 sTRAE的缓解比例及中位TTR

在接受纳武利尤单抗3 mg/kg二线治疗的154例患者中，肝脏相关不良事件发生率为9.1%，其中3~4级肝脏相关不良事件发生率为仅3.9%（表1）。值得指出的是，肝脏相关不良事件有78.6%（11/14）得到了完全解决，且仅3例患者使用了激素^[7]。

表1 二线治疗患者的sTRAE（irAE）

另外，二线治疗人群中HBV/HCV感染组的irAE发生率与整体人群类似，由此可见肝炎病毒阳性的肝癌患者在得到妥善的抗病毒治疗或其他处理后使用纳武利尤单抗的安全性不受影响。肝脏相关不良事件多为实验室检查异常，如ALT升高（7.8%）、AST升高（5.8%）等（表2）^[7]。

表2  二线治疗患者的肝脏相关不良事件

采用EQ-5D视觉模拟量表（VAS）和EQ-5D效用指数量表从活动性、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛和不适、焦虑和抑郁5个维度评估患者生活质量，发现纳武利尤单抗治疗后患者生活质量稳定，剂量扩展期的一线和二线患者自基线起至25周的EQ-5D VAS和指数评分均保持稳定，未出现有临床意义的改变（图3）^[8]。

图3  剂量扩展期一线和二线患者自基线起至25周的EQ-5D评分

鉴于人种的不同，东西方人群对PD-1单抗的反应或许存在差异，2018年的中国临床肿瘤学会（CSCO）大会公布了CheckMate-040研究针对亚洲人群的分析数据^[5]，显示亚洲人群的治疗相关不良事件发生率和严重程度与总体人群保持一致。最常见的不良事件包括瘙痒、皮疹、乏力、腹泻，大多为1~2级，肝脏不良事件大多为实验室检查异常，且任何级别ALT升高和AST升高的发生率只有5%和4%（表3）。

表3  CheckMate-040研究亚洲人群最常见的TRAE

免疫治疗相关不良事件的管理

irAE的缓解率与预防和及时治疗有很大的相关性，因此irAE的早期诊断及适当管理对免疫治疗至关重要。首先，要了解免疫不良反应谱，识别免疫相关风险因素，提前预防irAE的发生。其次，要进行全面的基线检查，并在治疗中对这些检查进行定期随访和评估，做到及时发现与诊断。最后，如果出现irAE要对症处理，大多数irAE可以通过暂停给药和/或服用皮质类固醇激素得以有效控制，且可以逆转。

结语

与化疗、靶向治疗不同，免疫检查点抑制剂引起的irAE是由过度的免疫激活引发，具有独特的不良反应谱和发生特点。整体来说，irAE发生率低，临床可控，经及时处理大多可逆。免疫治疗用于肝癌的安全性与在其他瘤种相似，包括肝脏不良事件。需要特别注意的是，早期诊断和适当管理是irAE防治的关键。

参考文献

1.BRAHMER J, RECKAMP K L, BAAS P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2015,373:123-135.

2.FEHRENBACHER L, SPIRA A, BALLINGER M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016,387:1837-1846.

3.HERBST R S, BAAS P, KIM D W, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016,387:1540-1550.

4.CROCENZI T S, EI-KHOUEIRY A B, YAU T, et al. Nivolumab (nivo)in sorafenib(sor)-naive and –experienced pts with advanced hepatocellular carcinoma(HCC): CheckMate 040 study[J]. J Clin Oncol, 2017, 35:4013.

5. YAU T, CHOO S P, HSU C, et al. Efficacy and safety of nivolumab in Asian patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): subanalysis of the CheckMate 040 study[R]. 2018 CSCO.

6.Galway A, DiFebo H, Brutcher E, et al. Safety profile and management of select treatment-related adverse events in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with nivolumab in the CheckMate-040 study[R]. 2018, Oncology Nursing Society (ONS) 43rd Annual Congress.

7.MEYER T, MELERO I, YAU T. Hepatic safety and biomarker assessments in sorafenib-experienced patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with nivolumab in the CheckMate-040 study[R]. 2018, EASL.

8.MELERO I, SANGRO B, YAU T C, et al. Nivolumab dose escalation and expansion in patients with advanced hepatocellular carcinoma: The CheckMate 040 study[R]. 2017 ASCO-GI, Abstract 226.

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NP/IO/3862/03/20/19-03/20/20

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