“饿死”癌细胞又有新招！从氨基酸代谢入手 | Nature子刊

生物探索

编者按

早前，探索君曾报道过一种廉价感冒药被证实有望“饿死”癌细胞。现在，《Nature Medicine》期刊又提供了一种通过阻断营养而消灭癌细胞的“妙招”：科学家们首次发现一种新型的化合物，能够切断肿瘤氨基酸代谢通路，从而抑制肿瘤生长。

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“不同于正常的健康细胞，肿瘤细胞需要特别的代谢需求。” 研究团队负责人、文章通讯作者Charles Manning认为，“这些额外需求让科学家们有机会借助化学、放射学、分子成像等形式发现潜在的癌症诊疗手段。”

他带领团队找到了一种新型的小分子化合物，能够阻止癌细胞吸收必须的营养物质——谷氨酰胺（Glutamine），从而抑制肿瘤的生长。

图片来源：期刊（doi:10.1038/nm.4464）

1新招能“饿死”癌细胞

谷氨酰胺是许多细胞维持正常功能的必需氨基酸，包括生物合成、细胞信号和防止抗氧化损伤。癌细胞的分裂速度远快于正常细胞，因而它们需要更多的谷氨酰胺。

已有研究表明，ACST2蛋白质是谷氨酰胺进入癌细胞的主要转运蛋白。在肺癌、乳腺癌、结肠癌等癌症中，ACST2蛋白水平的上调与患者存活率有关。当抑制ACST2基因表达，会显著抑制癌细胞生长。

Charles Manning团队相信，靶向谷氨酰胺代谢是一种“精准抗癌的潜在策略”。他们基于这一推测，开发出首个强效靶向ACST2蛋白的小分子抑制剂——V-9302，并证实V-9302能够阻断ACST2蛋白的表达，从而导致癌细胞扩增减少、氧化损伤增加，最终引发死亡。

但是，他们强调说：“当使用这一新型抑制剂治疗谷氨酰胺依赖型肿瘤时，需要验证相应的生物标志物。”这是因为V-9302响应与否，很大程度上取决于ACST2转运体的活性，而不是ACST2蛋白的表达。

图示为V-9302靶向谷氨酰胺转运体的模型（图片来源：Vanderbilt University）

2“可视化”精准抗癌

更重要的是，他们将非侵入式的正电子发射型计算机断层显像技术（PET）与这一小分子抑制剂结合起来——通过将一种成像同位素黏附于V-9302药物上，实现“V-9302是否能够靶向谷氨酰胺快速代谢的肿瘤”的实时监测。

目前，范德堡大学医学中心的研究团队正在进行5项临床试验，以测试一种名为18F-FSPG的新型PET示踪剂诊断肺癌、肝癌、卵巢癌的潜力。

Charles Manning表示：“如果我们能够借助某一特定药物实现肿瘤可视化监测，那么将推进癌症的精准医疗。”

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参考资料：1）Researchers find a way to 'starve' cancer

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