案例 | 中科院研究员刘连庆：纳米操作机器人如何应用在淋巴癌等个性化治疗中？

2017 年 9 月 1 日 AI掘金志 王金许

雷锋网 AI 掘金志按：近日，2017 世界机器人大会人工智能与机器人青年创新创业专题论坛在京召开，本次论坛由中国电子学会-嵌入式系统与机器人分会主办，雅瑞资本、真格基金、立德共创承办，并由多家大学、创投机构、新型企业联合支持。

在下午的论坛主题演讲中，中科院沈阳自动化研究所研究员刘连庆教授以《微纳操控及其在个性化医疗中的应用》为题作了演讲。

以下为刘连庆教授演讲内容，雷锋网 AI 掘金志做了不改变原意的编辑：

我今天的题目主要讲和医疗相关，这是一个统计表，一个是美国汽车工业学会，一个是美国制药学会。医药整个行业市场价值远远高于汽车工业，这也符合拥有海量市场这么一个基本的假设。可以想像的到在未来几十年后，一个家庭可能没有汽车，但很难想象一个家庭没有药，比如像阿司匹林、降血糖的药现在稍微上点年纪的人都会用这几种药。

今天讨论一下怎么把微纳技术和医药工业的发展结合起来。我是做纳米操作机器人的，先介绍一下什么是纳米操作机器人。工业机器人大家见的很多，把结构化的物体高速、高效组装成人们期望的形状。但随着尺度缩小，在显微镜的帮助下能够看到细胞，所以现在又做了微操作机器人，这个比较少见。

但事实上，20 世纪之后几乎所有生物学的突破都是基于微操作技术发展而来，比如基因、克隆等等，尺度进一步缩小，我们现在看到了低因分子看到碳纳米管，我们需要另外一种工具来实现它们的操控。纳米看不见也摸不着，有了纳米操作机器人不但能够让你看得见纳米，也能够让你触摸得到纳米。

给大家举一个例子，一个人切割活体神经细胞，做纳米操作的时候，不仅能够看到纳米场景的实时变化，通过 leap 反馈手柄，切割活体细胞需要多大的重力。当然在一个细胞膜上穿孔，用各种各样的方式，采用机械方式，这是推动一根 DNA 分子，直径大概只有 2 纳米。在推动它的时候不止能够看到 DNA 分子的实时变化，还能感受到推动一根 DNA 分子需要多大的重力。

把人的能力从让机器人帮人做人也能干但不想干的事，把人的能力进一步扩展和提升，让机器人帮助人去干人想干但干不了的事情。我想这是纳米操作机器人对机器人的贡献。

有了这套机器人系统之后能干些什么？我们想跟新药研发结合起来。这幅图红线代表每年对于新药研发经费的投入，而绿色代表的是每年新药的产出数，钱越投越多，药越来越少，并且如果再有一个轴的话是各种各样新出的疾病也越来越多。

现在整个医药界迫切需要新的技术来弥补投入和产出之间的差距。新药产生的流程不说了，真正的万里挑一，从一万个化合物当中筛选，只有一个合格，不幸运的话一个也没有，为什么几年前辉瑞把一个研发中心给关掉，就是因为药物研发失败，大概需要花费 15 亿美元，这是一个基本背景。

药物研究失败的主要原因，一个是药效，一个是毒性。这种药没效果或者对有的人有效对有的人没效，毒性可能对治心脏病对心脏确实好但是把肝伤了。大家现在买药的时候经常看到“糖尿病患者慎用，心脏病患者慎用”，这种药物在处理有用的同时还有一些副反应，它把别的细胞杀害了。我们把微纳操控技术揉进来，在这两个领域各做一些贡献。

个性化医疗，主要做淋巴癌，和北京 307 医院合作。癌症是第一杀手，大家都不陌生，癌症常规的治疗方法就是化疗和放疗。放疗和化疗效果还是不错的，但是它的问题就是副作用太大，用高能的射线对人进行轰击照射，不止把肿瘤细胞杀死，把所有正常的细胞也都杀死了，这导致放疗和化疗的人到后来牙齿脱落、头发脱落、内分泌失调等等。

后来出来一种新的靶向治疗，它的基本原理以淋巴癌为例，在淋巴癌细胞的表面有一种抗体 CD20，这个药物是 CD20 的抗原，抗体和抗原之间的相互作用就把细胞杀死。由于大部分的抗体只在癌细胞表面存在，人吃完这种药，药指向生物导弹一样黏在癌细胞上，对正常细胞没有影响，这个药物获得巨大成功。但是它的问题，有人有效有人没效。

著名央视的罗京先生在 307 医院医治，他对这种药物没效，这种药物非常贵，一星期就需要花好几万。医生不知道该不该对病人用这种药，对于像罗京先生经济条件比较好就一直用，对于一般的人来讲，如果一个星期好几万，好几个星期几十万就下去了。

医生找到我们，有没有什么办法研究一下为什么有人有效有人没效，这是一个非常复杂的生物学问题。我们要把这个问题工程化想得简单一些，依靠抗体和抗原的相互作用杀死癌细胞。有人有效有人没效，是不是细胞表面抗体的密度不一样？密度越大黏上的药越多效果越好，或者抗体和抗原之间结合力的大小不一样，结合力越大效果越好，所以我们有这么一个基本假设。

我们相信，药效到最后还是脱离不了牛顿定律，应该还是物理能够解释的问题。这就转变成我们怎么样在液体环境里面活体细胞表面去探测只有几个纳米大的抗体，我们怎么样测量抗体和抗原连纳级都没有的作用力。我们做了很多的工作，我只是把结果汇报一下，具体细节不介绍了。

通过对机器人的研究，可以在活体细胞表面精确测出来抗体和抗原之间的作用力是多大，也叫单分子重力，把细胞拿出来之后还能够对细胞表面抗体的密度表征出来，从临床拿了很多的细胞，这就是个性化医疗。

第一个发现，和作用力大小的关系并不是特别大，但是和密度密切相关，密度高了作用效果就好，所有生物学的实验都要经过成百上千次的测试。但是当我们在测试过程当中发现了另外一个问题，拿活检的细胞，癌细胞被正常的红细胞淹没，我们只想测量癌细胞，不想测量红细胞。怎么样把细胞有效分离，我不想介绍流式细胞仪好几百万，荧光染色。

我们是用物理的分离方法，把光子打到物体表面，根据动量定理实现物体的移动，它的问题就是光强特别大，操作细胞的时候，很容易把细胞烧死。我们需要把它分离而对细胞不会产生影响的方式。

我们做了光电镍的操作方法，光能到电能再到机械能，把光打成什么样的形状，力就是什么样的形状，这个光强只有光镍的千分之一，但是重力的大小一样。有了这个光我们进一步发现，由于细胞本身的特征不一样，同一束光，对正常细胞和癌细胞产生的力大小不一样，调节电的频率和光强，只能推动癌细胞，推动不了正常细胞，来回扫、反复扫，就能把癌细胞正常细胞分开。

更进一步，如果大家仔细看的话发现癌细胞在高速地旋转，旋转的原因是因为癌细胞的急性和正常细胞不一样。这给我们一个启示，我们能不能用癌细胞的自旋来做癌症的早期检测，急性最开始改变，急性表面才有抗体抗原，才能用荧光的方法检测物理本身的特征。

在癌变的前一个周期之内已经展现出来，像有心电图，我们有细胞电图。每类细胞的共旋共振频率不一样。做了四类癌细胞，通过频谱不一样，很好地把四类细胞分离出来。每种细胞共振时旋转的频率不一样，我们用这种方法做一个癌症的早期检测。

简单总结一下，我们先抽血用血液动力学自旋进行癌症的早期检测，然后再和 value 结合，和正常细胞分离，纳米机器人测分子密度和分子力。最后有一个模型，预测出来病人到底吃完这种药的疗效有多大。

从第一步到第六步，只有第一步和第六步需要医生做，二、三、四、五用工程的方法来做，这是对癌症进行早期检测还有一直到最后个性医疗的完整途径，每个方向上我们都投入了一些研究生，现在正在做这方面的工作。这是针对个性化治疗，怎么样实现更加有效的治疗。

现在筛选的药都是以细胞进行筛选，人体的细胞是三维组织块，三维环境互相连通、相互促发，现在筛选新药就是一堆细胞零散在试管里面，构成不了三维连通，导致所有的药物药效预测不一样，这是第一。

第二，往往只用一类细胞来看，治心脏病就看心肌细胞，这是不对的，除了看心肌细胞，肝、肺这些细胞共生长共培养，看看对心肌细胞好的同时有没有伤害别的细胞，这是一个基本思想。

机器人化的微纳操控系统，第一步可以把细胞跟水泥胶混合到一块儿变成三维组织块，光打成什么形状，细胞最后长成什么形状。细胞之间三维连通，更加接近于人体形状。我不只生长一类细胞，要生长好几种细胞，每种颜色代表不同的细胞，刚才有一个光电的操控方法，还能对它进行实时操控。基本原理就是水泥胶来了，先把细胞用同一束光的方法做成细胞块，进入光电镍的系统里面组装，不同种的细胞模拟人体环境组装到一块儿。

大家玩过俄罗斯方块，每一种代表不同种的细胞，可以把这些细胞自由地组装到一起，它的好处是有心肌的、有肝的、有肺的，这样的话再加一种药物的同时就看这几类细胞共同的反应，到最后对药物的预测不只是一种细胞的反应，而是整体的反应。如果对心肌细胞非常好，但是把别的细胞全都杀死了，这种药物的毒性太强，我也不建议它再进入下一期的临床实验。

几类细胞一种颜色代表一种细胞，现在已经能够做到三类，三种细胞放到一起，三种细胞还都可以存活，进入到下一期临床的测试。现在这套系统已经在上海药物所得到了初步的应用，已经开始应用于化合物的初步筛选。

好多投资界都非常熟悉乔布斯，他说过“我们不能跑向冰球已经在的地方，要跑向冰球即将滑向的地方”，我离产业有一些远，我们做的微纳看着有很多基础研究在里面，真正的基础研究如果不能带来突破，它就是基础研究，但如果有一天它能带来突破的话，它一定是 Big Breakthrough（大的突破）。