【大咖分享】邱录贵教授：多发性骨髓瘤规范化整体治疗及生物学研究进展

2019 年 1 月 13 日 肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一类恶性浆细胞疾病，好发于中老年人群，在血液恶性肿瘤中的发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤。近年来，随着多发性骨髓瘤诊断技术的提高及新药的不断涌现，多发性骨髓瘤的诊疗体系发生了显著改变。【肿瘤资讯】特邀采访了中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授，针对中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）多发性骨髓瘤相关研究和体系建立工作进行分享。上篇精彩【大咖分享】邱录贵教授：建立多发性骨髓瘤精确化诊断体系势在必行

邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
Blood Advances及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

MM整体治疗方案研究的发展历程

邱录贵教授：2003一2017年，我们中心先后建立了3套MM整体治疗方案。第一套方案为2003年的“01方案”（BDHMM 2003/01方案），以沙利度胺为基础，也包括一线的自体干细胞移植（ASCT）。该方案按照诱导、强化巩固及维持治疗的模式进行整体设计。“01方案”最终纳入138例MM患者，总体反应率（ORR）达到87.1%，疗效显著高于常规治疗方案（50%）；中位总生存期（mOS）达到了58个月，亦明显高于常规治疗（27个月）。该方案也表明，系统性治疗可显著改善MM患者生存，重要性毋庸置疑。此外，在“01方案”的生存预后分析中发现，乳酸脱氢酶（LDH）是MM患者独立的预后因素。2011年，国际骨髓瘤工作组（IMWG）将LDH作为MM预后监测指标，并在2015年发布的R-ISS分期中，将LDH纳入为MM的预后评估因素。

第二套方案为“02方案”（2008一2013年），由我中心牵头开展了全国多中心（20家中心）的前瞻性、非随机队列研究，旨在比较以硼替佐米为基础的PAD方案（硼替佐米、阿霉素、地塞米松）和以沙利为基础的TAD方案（沙利度胺、阿霉素、地塞米松）的疗效。该研究中，我们单中心纳入了近800例MM患者。通过研究分析，我们发现：①以硼替佐米为基础的PAD方案疗效明显优于以沙利度胺为基础的TAD方案，PAD方案的中位总生存期（mOS）>60个月，而TAD方案mOS为44个月左右；②通过亚组分析发现，PAD方案组获益的MM患者大部分存在M蛋白分泌，而TAD方案对于此类患者的疗效不佳；对于无M蛋白分泌的MM患者，PAD及TAD方案的疗效差异不明显。这也在一定程度上反映了硼替佐米的治疗机制，该研究最近被Blood Advance杂志接收。

第三套方案为“03方案”（2014年开始），该方案采取低、中、高危分层的设计，分别对低中危组、高危组患者采用不同的治疗方案进行治疗，并将R-ISS分期III期、浆细胞白血病及伴有明显髓外浸润的MM患者定义为高危组。2014一2017年， “03方案”最终纳入107例高危组MM患者，结果显示：即便仅有37例患者接受造血干细胞移植移植，但通过系统性整体治疗后亦可获得良好疗效，高危组MM患者的mPFS>2年，mOS接近4年。因此，这项研究的疗效结果令人鼓舞。进一步分析显示，对于接受造血干细胞移植的MM患者，其PFS和OS明显优于不接受移植的MM患者，这也凸显了造血干细胞移植对于高危组MM患者的重要性。

此外，我们中心还开展了一项历史对照性研究，旨在比较硼替佐米皮下注射和硼替佐米静脉注射的疗效差异。结果显示：硼替佐米皮下注射组的疗效基本完全等同于静脉注射组，其近期疗效（ORR、CR及≥VGPR）及远期生存（3年内OS）均无差异。但值得注意的是，皮下注射组与静脉组MM患者的3年后OS开始出现分离，预计皮下注射组MM患者的生存更佳，这主要获益于硼替佐米皮下注射显著降低了外周神经炎发生率，进而提高了耐受性、降低了MM患者治疗中断率，达到改善患者生存的结果。该研究已发表于Clincial Lymphoma Myeloma and Leukemia杂志。

综上，通过完善MM的精确化诊断体系，并接受规范化的整体治疗，MM患者的生存时间可获得明显延长，其mOS从常规治疗时代的27个月，逐渐延长至目前的5~6年。但相较于国外，我国MM患者的生存时间仍处于劣势，主要原因有两大方面，一是造血干细胞移植率仍低，二是新药可及性较差。总而言之，我国MM患者的临床治疗取得了显著的成就。

MM生物学研究进展

邱录贵教授：围绕临床工作，我们在MM的实验室检查方面亦开展了一系列研究。通过与国际领先单位的紧密合作，如美国Dana-Farber 肿瘤中心的Ken C. Anderson教授团队、爱荷华大学的湛凤凰教授团队、多伦多大学常洪教授团队等，我们中心建立了MM生物学的研究体系，具体包括：前面所讲的遗传学和克隆演变的研究、MM微环境与骨病发生及耐药方面研究、MM表观遗传学方面等一系列研究。

我们中心上述相关研究成果目前已发表于国际主流血液学杂志，包括Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research等共计35篇SCI论文，其中影响因子10分以上的达10篇。我们中心在研究MM遗传学时发现，1号染色体短臂缺失是一个独立不良预后因素，发现5个micro RNA定位在1号染色体短臂，我们对其中的micro-RNA 137及micro-RNA 197进行了深入研究。我们探讨了定位在1号染色体短臂上的这几个micro-RNA 的表达是否与1号染色体短臂缺失相关性，虽然micro-RNA 的低表达与患者的预后明显相关，但并未找到其与1号染色体短臂缺失的直接相关性。我们推测，是否可能由于表观遗传学甲基化导致micro-RNA 低表达，即甲基化程度越高，micro-RNA 137表达越低。我们后来的研究结果显示，由于MM细胞高甲基化，导致micro-RNA 137（抑癌基因）低表达，从而影响MM患者预后。通过基因库筛选，发现AURKA基因是micro-RNA 137的靶基因，而AURKA基因在2000年初期已被发现是一个与MM不良预后及染色体不稳定性相关的癌基因。因此，我们中心研究人员进一步开展了AURKA基因和micro-RNA 137二者相关机制研究，其中部分研究成果已发表于去年的Leukemia杂志。同时，我们中心又进一步研究了AURKA基因是如何调控基因不稳定性进而参与MM耐药的，该研究结果目前正在整理当中。

总体而言，由于MM细胞高甲基化，导致了micro-RNA 137的低表达，从而直接导致了靶基因AURKA的高表达，进而通过一系列信号通路影响了P53的功能，最后参与了染色体不稳定性及MM细胞耐药的发生，这是本中心在MM表观遗传学的部分工作。另外，我们中心研究了血清micro-RNA 与MM预后及预测早期复发的相关性,以及micro-RNA 间接调节MM间充质干细胞在MM细胞耐药的关系。

本中心在MM骨髓微环境方面也进行了相关研究。其中一个研究是与Ken Anderson教授合作, 由本中心的安刚博士完成。安刚博士发现MM的破骨细胞不仅仅是一个“受害者”，破骨细胞是由于MM骨髓微环境分泌的各种因子过度活化产生的，同时破骨细胞也是MM骨髓微环境重要的组成部分，参与了MM免疫抑制微环境的形成，通过分泌一系列免疫抑制分子，包括PD-1等，影响了T细胞的功能，导致Treg细胞的过度活化和增殖，所以其参与了MM免疫抑制微环境的形成。进一步研究结果显示，CD38单抗具有一定的免疫调节功能，除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）之外，还能通过巨噬细胞（破骨细胞前体）来抑制破骨细胞形成，抑制破骨细胞分泌免疫抑制分子，调节Treg细胞功能、抑制Treg细胞，部分恢复MM免疫抑制的微环境。这是一项具有创新性的工作，相关研究结果于2016年发表在Blood杂志，并获得诸多好评。

另外一项工作是由我们中心的郝牧研究员完成，主要探讨了NEK2是否参与MM骨病和耐药机制。NEK2基因是早期MM基因芯片的研究结果中与预后不良及染色体不稳定性相关的基因。前期研究结果显示NEK2与MM预后相关，参与了MM肿瘤细胞增殖。郝牧研究员发现NEK2基因直接或者间接参与了MM骨病的发生和硼替佐米耐药。进一步研究发现，NEK2基因参与骨病的发生，其机制可能为NEK2基因通过与USP7结合，调节IκBα蛋白磷酸化激活P65蛋白入核与heparanase（乙酰肝素酶）启动子区结合，上调heparanase表达水平，导致破骨细胞的活化，影响泛素化功能，最终参与硼替佐米的耐药和MM骨病的形成，这部分研究结果分别发表于去年的Leukemia和今年的JCI杂志。

总体而言，通过十几年的努力及国内外合作者的支持，我们中心建立了比较完整的针对MM从临床到实验室的生物学研究体系，并取得了一系列研究成果。这些研究结果提示MM具有两个重要生物学特征：一是MM的遗传学存在高度的不稳定性，在MM的发生、发展过程当中产生一系列遗传学事件，这些事件叠加最终导致了克隆演变，是MM耐药和难治的内在因素；二是MM生存高度依赖于骨髓微环境，且与骨髓微环境之间存在相互作用，包括通过直接接触、间接通过基质分子或分泌的各种细胞因子相互促进，导致恶性循环，进而导致MM肿瘤细胞增殖，而且会保护肿瘤干细胞即MM起始细胞，以及形成免疫抑制的微环境，导致机体不能清除治疗后的微小残留病（MRD），这是MM耐药和进展的外在因素。通过上述内在和外在因素的相互作用，MM最终由一个惰性肿瘤，经历反复复发及进展后形成侵袭性肿瘤（包括浆细胞白血病等），最终难以治愈。

因此，针对MM的这种生物学研究结果，我们提出了MM的治疗策略：应同时靶向MM细胞和骨髓微环境，切断MM细胞和骨髓微环境之间相互作用的恶性循环，才能达到抑制MM细胞增殖，建立正常的骨髓微环境以及免疫微环境，清除MRD，进而取得比较理想的治疗效果。

作为研究型科室，我们中心首先从临床出发建立完整的疾病精确诊断体系，在精确诊断基础上进行预后分层治疗，进而从临床上进行队列研究，显著提高了本中心的临床诊疗水平。另外，我们中心在此基础上围绕临床进行基础研究，提高对疾病生物学性质的理解，同样也能促进对疾病的认识，进一步提升临床诊疗水平。

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