【2019-03期】This Week in Extracellular Vesicles

2019 年 1 月 18 日 外泌体之家

本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，其中8篇提供中文摘要。第1篇文章发表于cancer cell，文章介绍了通过抑制健康细胞对肿瘤来源的细胞外囊泡摄取从而抑制转移前微环境的构建，最终达到抑制肿瘤转移的目的；第二篇文章发表于cell介绍了携带特定分子的细胞外囊泡引发肺部疾病的现象和机制；第4篇是发表杂JAMA旗下刊物上的一篇临床研究报道，其对我们的指导意义在于利用了循环系统中由中枢神经系统来源的细胞外囊泡来监测受试者中枢神经系统的状态，这为我们监测中枢神经系统一些生化指标提供了可行的思路，第5篇文章也是介绍了利用循环系统细胞外囊泡来反应中枢神经系统状态的报道，这两篇文章都再一次说明循环系统中的中枢神经系统来源细胞外囊泡是潜在的检测标志物。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1. An Interferon-Driven Oxysterol-BasedDefense against Tumor-Derived Extracellular Vesicles.

基于干扰素驱动的氧化固醇对肿瘤来源的细胞外囊泡的抑制作用。

[Cancer Cell] IF=22.844 PMID：30645975

摘要：肿瘤来源的细胞外囊泡（TEV）能够驯化健康细胞以促进其转移。我们发现黑色素瘤TEV下调I型干扰素（IFN）受体的水平并下调IFN诱导型胆固醇25-羟化酶（CH25H）的表达。 CH25H产生25-羟基胆固醇，其抑制TEV摄取。来自黑素瘤患者的白细胞中CH25H水平低与预后不良相关。小鼠缺失下调IFN受体和Ch25h的能力时，其对TEV摄取，TEV诱导的转移前生态位和黑素瘤肺转移具有抗性。然而，Ch25h的缺失逆转了这些表型。一种抗高血压药物利血平抑制TEV摄取并破坏TEV诱导的转移前生态位和黑素瘤肺转移瘤的形成。这些结果表明CH25H在防御TEV对正常细胞的驯化过程中发挥重要功能，这暗示我们在黑素瘤治疗中可以尝试辅助使用利血平。

PS：目前关于细胞外囊泡对肿瘤进展各个环节影响的报道还是比较多见的，但是目前还没有太多的报道关注到如何通过影响细胞外囊泡的功能来实现对肿瘤的抑制。这篇文章提出了利用药物抑制肿瘤细胞来源细胞外囊泡对正常细胞的驯化来减弱肿瘤来源细胞外囊泡构建转移前生态位的能力，从而实现通过抑制细胞外囊泡功能来抑制肿瘤转移，很不错的思路，感兴趣的朋友可以关注一下。更多内容请关注往期推文：Cell大发现：降压药可抑制肿瘤细胞外囊泡“教育”健康细胞从而阻止黑色素瘤转移另外也可以关注一下同期期刊的评论文章：Tumor Extracellular Vesicles ImpedeInterferon Alert Responses. PMID：30645974

2. Activated PMN Exosomes: Pathogenic Entities Causing Matrix Destruction and Disease in the Lung.

活化的PMN外泌体：引起基质破坏和肺部疾病的致病实体。

[Cell] IF=31.398 PMID：30633902

摘要：在这里，我们描述了一种新的致病实体，即活化的PMN（多形核白细胞，即中性粒细胞）衍生的外泌体。这些CD63 + / CD66b +纳米囊泡在PMN脱粒期间获得能够结合于表面的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），NE以对α1-抗胰蛋白酶（α1AT）具有抗性的构型定向。这些外泌体分别通过整合素Mac-1和NE结合并降解细胞外基质（ECM），引起慢性阻塞性肺病（COPD）。由于ECM靶向和α1AT抗性，外泌体NE比游离NE更有效。重要的是，这种PMN衍生的外泌体仅存在于来自患有COPD的患者临床标本中而不存在于健康对照的受试者标本中，并且能够以NE驱动的方式将COPD样表型从人转移至小鼠。对另一种中性粒细胞驱动的ECM重塑疾病（支气管肺发育不良[BPD]）也观察到类似的发现。这些发现揭示了外泌体在ECM稳态疾病（如COPD和BPD）发病机制中的未被重视的作用，为蛋白水解损伤提供了关键机制。

PS：文章介绍了表面携带NE的外泌体对肺部疾病的诱发作用。更为详细的内容请关注往期推文：Cell：活化的中性粒细胞外泌体保护弹性蛋白酶引起基质破坏和肺部疾病

3. Exosomal miR-196a derived from cancer-associated fibroblasts confers cisplatin resistance in head and neck cancer through targeting CDKN1B and ING5.

源自癌症相关成纤维细胞的外泌体miR-196a通过靶向CDKN1B和ING5赋予头颈癌顺铂耐药性。

[Genome Biol] IF=13.214 PMID：30642385

摘要：顺铂耐药性是晚期头颈癌（HNC）的主要挑战。临床上非常需要了解潜在的机制并制定针对顺铂耐药性的有效策略。然而，肿瘤基质如何调节HNC生长和化疗耐药尚不清楚。我们研究发现癌症相关成纤维细胞（CAF）本质上对顺铂具有抗性，并且利用来自CAF的功能性miR-196a通过外泌体递送至肿瘤细胞而在调节HNC细胞存活和增殖中具有积极作用。外泌体miR-196a结合新靶标CDKN1B和ING5以赋予HNC细胞顺铂耐药性。去除来自CAF的外泌体或外泌体中的miR-196a在功能上恢复了HNC顺铂敏感性。重要的是，我们发现miR-196a包装到CAF衍生的外泌体中可能是由异质核核糖核蛋白A1（hnRNPA1）介导的。此外，我们还发现高水平的血浆外泌体miR-196a在临床上与较差的总体存活率和化学抗性相关。本研究发现，CAF衍生的外泌体miR-196a通过靶向CDKN1B和ING5在HNC中赋予顺铂耐药性，表明miR-196a可作为HNC中顺铂耐药的有希望的预测因子和潜在治疗靶点。

PS：细胞外囊泡携带miRNA到靶细胞发挥功能目前研究的比较多。这篇文章着重介绍了miR-196a通过癌症相关成纤维细胞传递到肿瘤细胞促进后者的药物耐受。文章做的比较完整，同时也寻找了介导miR-196a进入细胞外囊泡是的分选蛋白。感兴趣的朋友可以读一读，学习一下。

4. Utility of Neuronal-Derived Exosomesto Examine Molecular Mechanisms That Affect Motor Function in Patients With Parkinson Disease: A Secondary Analysis of the Exenatide-PD Trial.

使用神经元衍生外泌体评估影响帕金森病患者运动功能的分子机制：艾塞那肽-PD试验的二次分析。

[JAMA Neurol] IF=11.46 PMID：30640362

PS：中枢神经系统疾病由于血脑屏障的存在导致我们很难实现给药也很难实现对中枢神经系统生化指标的精准检测，从伦理角度我们又不能对人体脑组织进行活体取样，因此现在大量的研究都集中在从啮齿动物或非人灵长类动物模型入手研究。但是细胞外囊泡的出现开始逐渐解决这一问题。目前已有多篇文章报道了中枢神经系统产生的囊泡可以透过血脑屏障传递到外周血液循环中，这使得我们通过检测血液中中枢神经系统来源的细胞外囊泡来监测中枢神经系统中某些指标成为可能。这篇文章就是利用了病人外周血里中枢神经系统来源的细胞外囊泡来检测中枢神经系统的生化指标。相信这种检测方法的可行性会在未来经受更多的检验，同时hzangs也对使用这种方法监测中枢神经系统状态的可行性持乐观态度。感兴趣可以读一读原文。

5. Brain-derived and circulating vesicle profiles indicate neurovascular unit dysfunction in early Alzheimer's disease.

脑源性和循环囊泡分子谱分析表明早期阿尔茨海默病的神经血管单位功能障碍。

[Brain Pathol] IF=6.187 PMID：30629763

摘要：减少血液流向大脑的血管因素参与痴呆症状的出现和进展。我们假设脑低灌注（CH）可能改变脑细胞间通讯机制的分子组成，同时影响临床前和临床人类痴呆症状中的神经血管单元。为了检验该假设，对小鼠进行双侧颈总动脉狭窄（BCAS），并评估脑源性和循环细胞外囊泡（EV）的分子组成。然后与来自受临床前阿尔茨海默病（AD）和混合痴呆影响的死后受试者的脑EV分子谱进行平行分析。用BCAS小鼠的缺氧反应，神经保护和神经毒性的分子介质鉴定脑EV，模式也部分类似于具有临床前AD和混合痴呆的受试者。总之，这些发现表明脑EVs代表了治疗靶标的有希望的来源和特发性痴呆中神经血管损伤的循环标志物。此外，所获得的结果产生了关于血管组分在人类痴呆病因学中的分子参与的新颖和令人信服的假设。

PS：通过循环系统的细胞外囊泡来反应中枢神经系统的状态，这是又一例证。

6. Extracellular Microvesicles as New Industrial Therapeutic Frontiers.

细胞外存在微囊泡——治疗领域前沿研究的宠儿。

[Trends Biotechnol] IF=13.578 PMID：30638682

摘要：微泡（MV）是存在于所有体液中的亚细胞生理载体，其介导生物系统内细胞间信息的转移并影响健康状况。 MV具有脂质双层膜，其装饰有多个配体，其可与靶细胞上的受体相互作用，使其成为很有潜力的靶向递送候选载体。生物技术和细胞治疗行业正在开发基于MV的制剂，其使用这种亚细胞治疗机制（在初始或改良状态下）用于再生医学，作为完整细胞疗法的替代物，以及作为智能靶向药物递送载体。然而，在MV扩大开发，临床翻译和常规治疗应用之前，必须克服重大的生产挑战。生物技术行业开发的独特专业知识应有助于市场获得基于MV的疗法。在这篇综述中，总结了生物技术和细胞治疗行业作为固有治疗剂或药物递送系统制造MV的作用。讨论了成功进行临床转化的制造，开发，表征和监管方面所面临的挑战。

PS：细胞外囊泡用于药物递送是目前囊泡领域研究的主要方向之一。这篇综述文章对目前研究领域和行业内生产微囊泡的技术进行了综述，同时也讨论了目前面临的一些挑战。

7. Extracellular vesicles mediate improved functional outcomes in engineered cartilage produced from MSC/chondrocyte cocultures.

细胞外囊泡介导了由MSC /软骨细胞共培养产生的工程软骨功能。

[Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.504 PMID：30647113

摘要：最近的几项研究表明，软骨细胞（CHs）与骨髓间充质干细胞（MSCs）共培养可改善其软骨形成。这意味着细胞间通信决定了受体细胞中的命运决定和重新编程以支持分化功能。虽然这种共培养现象引人注目，但是CHs和MSC共培养物上不同区域软骨诱导性的差异，分子货物的性质以及它们的运输机制仍未确定。在这里，我们证明与成体MSCs共培养的幼年CHs促进功能分化和改善基质产生。我们进一步证明两种细胞类型之间的紧密接近是这种反应的先决条件，并且这种相互作用的结果改善了受体MSC中的活力，软骨形成，基质形成和体内平衡。此外，我们通过可视化手段检测到细胞内容物从CHs转移到附近的MSCs，并显示抑制细胞外囊泡（EV）转移阻碍了共培养的协同效应，将EV鉴定为这些共培养物中的主要交流方式。这些发现将推动治疗药物的开发和更有效的递送系统，以促进软骨修复。

PS：细胞外囊泡在骨发育和骨结构平衡中发挥着一定的作用，目前已经有多篇文章对这些过程进行了一定阐释。这篇发表在PNAS上的文章介绍了软骨细胞和间充质干细胞共培养通过细胞外囊泡进行通讯并影响彼此行为而影响软骨形成的过程。

8. Exosomes from Nischarin-Expressing Cells Reduce Breast Cancer Cell Motility and tumor growth.

来自Nischarin阳性细胞的外泌体能够降低乳腺癌细胞运动和肿瘤生长。

[Cancer Res] IF=9.13 PMID：30635277

摘要：外泌体是一种小细胞外囊泡，当细胞内多泡体（MVB）与质膜融合时，其可以通过细胞膜进行释放。我们先前已经证明Nischarin抑制粘着斑形成，抑制细胞迁移和侵袭，导致激活的粘着斑激酶减少。在这项研究中，我们提出肿瘤抑制因子Nischarin调节外泌体的释放。当与来自Nischarin阳性细胞的外泌体共培养时，乳腺癌细胞表现出降低的存活性，迁移能力，粘附和扩散行为。相同的共培养物在注射入小鼠后形成体积显着减小的异种移植肿瘤。表达Nischarin的肿瘤分泌的外泌体抑制肿瘤生长。仅Nischarin的一个等位基因的表达即可增加了外泌体的分泌，并且Rab14活性调节了外泌体分泌和细胞生长。总之，本研究揭示了Nischarin在预防癌细胞运动中的新作用，这有助于我们对外泌体生物学的理解。

PS：文章介绍了Nischarin对肿瘤行为的影响，并且发现这个分子能够调节外泌体的释放。

9. Multiple myeloma-derived exosomesare enriched of amphiregulin (AREG) and activate the epidermal growth factor pathway in the bone microenvironment leading to osteoclastogenesis.

多发性骨髓瘤衍生的外泌体富含双调蛋白（AREG）可以激活骨微环境中的表皮生长因子途径，导致破骨细胞生成。

[J Hematol Oncol] IF=7.333 PMID：30621731

摘要：多发性骨髓瘤（MM）是与溶骨性骨病相关的克隆性浆细胞恶性肿瘤。最近，已经证实了MM衍生的外泌体在破骨细胞生成中的作用，尽管潜在的机制仍然是未知的。由于外泌体衍生的EGFR参与肿瘤相关的骨溶解，我们假设EGFR配体双调蛋白（AREG）可以由MM衍生的外泌体递送并参与MM诱导的破骨细胞生成。从MM1.S细胞系的条件培养基和MM患者的骨髓（BM）血浆样品中分离外泌体。将鼠细胞系RAW264.7和原代人CD14 +细胞用作破骨细胞（OC）来源。我们发现AREG特异性地富集来自MM样品的外泌体，并且外泌体衍生的AREG导致前OC中EGFR的活化，如其在RAW264.7和CD14 +细胞中其下游SNAIL的mRNA表达的增加等。中和抗AREG单克隆抗体（mAb）的存在恢复了这种作用。因此，我们发现MM衍生的外泌体对破骨细胞分化的影响被抗AREG mAb预处理外泌体所抑制。此外，我们证明了MM衍生的富含AREG的外泌体能够内化到人间充质基质细胞（MSCs）中，阻断成骨细胞（OB）分化，增加MM细胞粘附和促破骨细胞因子细胞因子白细胞介素-8的释放（ IL8）。因此，抗AREG mAb抑制MSC对IL8的释放，表明直接和间接作用都是AREG富集的外泌体参与MM诱导的破骨细胞生成的原因。总之，我们的数据表明AREG被包装到MM衍生的外泌体中，并通过OB介导的间接机制参与OC分化。

PS：这篇文章介绍了多发性骨髓瘤来源的外泌体通过携带特定分子通过成骨细胞途径简介影响破骨细胞分化的过程。目前在骨微环境中细胞外囊泡的功能报道还相对比较少，从细胞外囊泡角度去理解骨的生理和病理反应是一个很不错的角度，感兴趣可以多关注一下。

10. Neural-Derived Extracellular Vesicles in Clinical Trials: Message in a Bottle.

临床试验中的神经衍生细胞外囊泡：携带信息的漂流瓶。

[JAMA Neurol] IF=11.46 PMID：30640380

PS：JAMA旗下刊物刊发的一篇小综述。介绍了神经来源细胞外囊泡在临床试验中的进展。

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