【COMB会议报道】踏准节拍，步步为盈——乳腺癌节拍化疗新进展

2018 年 8 月 5 日 肿瘤资讯

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节拍化疗是近年来兴起的一种新的治疗模式，通过相对低剂量、高频度、持续应用细胞毒药物，使药物能够长时间维持在相对较低、有效的血药浓度，以达到延长疾病控制时间，同时大大降低毒副作用的目的。目前，国内外多个指南一致推荐节拍化疗是一个晚期乳腺癌非常合理的治疗选择。8月4日，在中科院肿瘤医院承办的肿瘤诊疗高峰论坛暨第四届乳腺癌个体化治疗大会上，西京医院甲状腺乳腺血管外科李南林教授带来“踏准节拍，步步为盈——乳腺癌化疗新进展：节拍化疗”的主题演讲，以下带来该专题的精彩内容。

2018年8月3日至5日，肿瘤诊疗高峰论坛暨第四届乳腺癌个体化治疗大会和第四届北京乳腺病防治学会学术年会在北京国际会议中心成功举办。本次大会由徐兵河教授担任执行主席，邀请到国内外乳腺癌学界著名院士专家、临床肿瘤学家、分子生物学家以及肿瘤流行病学家参会，会议内容丰富广泛，从流行病学、诊疗方式、基础科研、转化性研究等方面，全面覆盖乳腺癌的相关内容，并针对转化性研究的现状与未来进行探讨和交流。

值得一提的是，在8月4日下午“晚期治疗，收之桑榆专场” 上，西京医院甲状腺乳腺血管外科李南林教授带来“踏准节拍，步步为盈——乳腺癌化疗新进展：节拍化疗”的主题演讲。李教授主要从以下4个方面展开详细介绍。

李南林教授

（一）节拍化疗概述

2000年Folkman及其同事通过动物移植瘤模型发现持续应用小剂量环磷酰胺能够使肿瘤血管床的内皮细胞持续凋亡。同年，Kerbel也证实持续低剂量的长春花碱能够抑制肿瘤血管生成，使移植瘤缩小。在这两项开创性研究的基础上，Hanahan提出了节拍化疗（metronomic chemotherapy）的概念。节拍化疗是近年来兴起的一种新的治疗模式，以肿瘤内增殖的血管内皮细胞为靶点，通过持续应用低毒性剂量的药物而抑制肿瘤血管生成的一种化疗模式，其主要特定为低剂量、持续应用和短间歇期。从pubmed发表关于节拍化疗的文献数量来看，在过去的10年里，节拍化疗已成为一个极有潜力的治疗策略。

（二）节拍化疗的作用机制

相比于传统化疗，节拍化疗有其独特的作用机理。节拍化疗的三重作用机理表现为：

第一，节拍化疗通过缩短治疗间歇，降低肿瘤细胞在治疗间歇期的修复，实现直接抑制肿瘤细胞的作用。

第二，节拍化疗可以通过直接和间接作用抑制肿瘤血管生成。一方面，低剂量持续应用细胞毒性化疗药物可以直接抑制肿瘤新生血管系统中增殖的内皮细胞的生长或使之凋亡，持续阻止循环内皮祖细胞（circulating endothelial progenitors，CEPs）的分化。另一方面，节拍化疗可以促进抗血管生成因子血小板反应蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1 ）的表达。TSP-1是细胞外基质成分之一，为内源性血管生成抑制因子，与表达在内皮细胞上的分化抗原36受体结合，抑制内皮细胞增殖，促进凋亡。此外，TSP-1还能持续阻止CEPs的分化。

第三，节拍化疗具有免疫调节作用。研究发现，节拍化疗能够使肿瘤患者体内的免疫平衡由免疫抑制状态向免疫活化状态转换。

（三）节拍化疗与传统化疗比较及适用人群

与传统化疗相比，节拍化疗有更卓越的长期效果。虽然常规化疗可使肿瘤立即缩小，然而会导致疾病复发，因此并不能改善患者预后。节拍化疗的消融肿瘤血管或激活抗肿瘤免疫反应所需的时间，抗肿瘤反应可能较慢，然而持续更久。此外，抗性肿瘤细胞克隆减少和抗肿瘤免疫性的抑制可使疾病复发的可能性降低。鉴于节拍化疗可以发挥多重抗肿瘤作用，对晚期患者和标准治疗失败进展的患者均有效。因此，适用于生长缓慢的肿瘤，需要考虑长期生存和生活质量的患者。同时，节拍化疗和传统化疗的耐药机理不同，当肿瘤对某一药物的传统给药化疗模式进展时，对该药物的节拍化疗模式仍然敏感。

（四）晚期乳腺癌节拍化疗研究进展

口服化疗药物由于其方便服用，更适合作节拍化疗。其中，代表性的药物有长春瑞滨、甲氨蝶呤、环磷酰胺、S-1、卡培他滨。已有的研究表明，单药治疗晚期乳腺癌有效率超过40%的三个主流化疗药有长春瑞滨、多西他赛、蒽环类药物，其中长春瑞滨的客观反应率最高，达到43%。因此，长春瑞滨软胶囊是节拍化疗的理想选择。一方面，可以抑制肿瘤血管生成，发挥节拍化疗的最佳疗效；另一方面，长春瑞滨有口服剂型，方便使用，可以适应连续及高频给药。因此，长春瑞滨是乳腺癌节拍化疗的理想选择。

2016版的ABC3指南指出，对于不需要肿瘤快速缓解的患者，节拍化疗是一个非常合理的治疗选择；推荐进行节拍化疗的主要化疗方案为：低剂量口服环磷酰胺和甲氨蝶呤，或口服卡培他滨和长春瑞滨。《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》也建议：（1）对于难以耐受常规剂量化疗维持的患者，可考虑节拍化疗；（2）适合节拍化疗的药物应为高效、低毒且使用方便的口服制剂，推荐的有卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺或甲氨蝶呤。

在晚期乳腺癌中，长春瑞滨节拍化疗已进行了多项临床研究，疗效确切，且安全性好。根据给药方式的不同，可分为长春瑞滨单药节拍化疗、联合节拍化疗和正在。

1.长春瑞滨单药节拍化疗

在一项II期研究中，长春瑞滨软胶囊单药节拍化疗治疗老年晚期乳腺癌患者，疗效与传统化疗相当。研究入组了34例晚期乳腺癌患者，患者中位年龄为74岁（范围：70-84岁），接受长春瑞滨软胶囊70mg/m²/w口服（并未采用最佳推荐剂量），分别在每周第1，3，5天用药，每4周为1个周期，连用3周停药1周，最多用药12周期。主要研究终点为客观缓解率。结果显示，2例（6%）患者取得CR，11例（32%）患者取得PR，客观缓解率为38%。总体人群的中位PFS和中位OS分别为7.7个月和15.9个月。此外，长春瑞滨软胶囊单药节拍化疗治疗的毒副作用小，无3-4级不良事件发生，没有患者因为药物毒性需要减量或停药。

2. 长春瑞滨软胶囊联合节拍化疗

I -II期VICTOR-1研究评估了长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗既往经治的局部晚期或转移性乳腺癌患者。研究入组了34例既往接受过蒽环和紫杉类药物治疗，或不适合蒽环紫杉类治疗的经治患者。研究旨在评估联合方案的耐受性，并探索最佳推荐剂量。初步的研究结果提示，口服长春瑞滨 40mg 3次/周联合口服卡培他滨 500mg tid 连续给药治疗可行且耐受良好，在延长治疗期间亦是如此。

II期VICTOR-2研究旨在评估长春瑞滨软胶囊联合卡培他滨节拍化疗治疗局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究入组了HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，根据患者既往是否接受过挽救性化疗分为一线治疗组和二线治疗组。所有患者接受口服长春瑞滨软胶囊40mg/d，每周第1，3，5天服药，卡培他滨500mg，每天3次，连续服药；用药直至疾病进展。主要研究终点为24周的临床获益率（CBR）。研究共入组86例患者，最终纳入分析的患者80例，其中一线治疗患者为35例（43.8%），二线治疗的患者为45例（56.2%）。结果显示，总体人群的CBR为48.8%，其中一线治疗组和二线治疗组分别为45.7%和51.1%。总体人群的中位至疾病进展时间为7.5个月，其中一线治疗组和二线治疗组分别为7.9个月和7.2个月。安全性分析显示，联合方案节拍化疗安全性好，3-4级不良事件发生率很低。生活质量评估显示，接受联合方案节拍化疗不影响患者的生活质量。

基于目前的研究进展，长春瑞滨软胶囊节拍化疗后续临床研究需要回答的重要问题：第一，长春瑞滨软胶囊节拍化疗的疗效和安全性：尚需进一步评估疗效和安全性，能否进一步提高目前口服化疗的疗效并降低毒副作用。此外，长春瑞滨软胶囊节拍化疗单药或联合方案的最佳用药剂量和用药方案，尚需探索？第二，长春瑞滨软胶囊节拍化疗的治疗地位：评估长春瑞滨软胶囊用于转移性乳腺癌1-2线治疗的临床获益率。评估长春瑞滨软胶囊节拍化疗作为一线维持治疗的价值，是否是安全有效的维持治疗方案，可以有效延长疾病控制时间？第三，哪些患者是口服长春瑞滨节拍化疗的最佳获益人群？包括单药方案和联合方案。

3. 长春瑞滨软胶囊节拍化疗正在进行的研究

目前，尚有多项正在进行的临床研究在ABC患者中评估了节拍口服长春瑞滨方案的疗效和安全性，总结如下：

• TEMPO-Breast 研究: 节拍口服长春瑞滨 vs 长春瑞滨 MTD一线治疗HER2- 的MBC。研究计划在10个国家约50个研究中心开展，预计入组160例患者，随机分配接受口服长春瑞滨80mg/m²/周（首次剂量为60 mg/m²/周）或节拍口服长春瑞滨50mg，每周3次；直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为疾病控制率。

• VICTOR-3研究：节拍口服长春瑞滨联合卡培他滨一线治疗TNBC。患者首先接受研究中选择的化疗方案治疗3-6个周期，评估疗效，如果患者出现疾病进展，则仅随访，如果患者取得CR/PR/SD，则随机分配至两组：节拍口服长春瑞滨40mg，每周3次+卡培他滨500mg，tid（n=69）或节拍口服长春瑞滨50mg，每周3次（n=69）。主要终点为 12周治疗后的疾病进展率。

• VICTORIANE研究: 随机III期研究：AI +/- 节拍口服长春瑞滨一线治疗ER+ MBC。入组绝经后未经治疗的HR+/HER2–MBC，随机1:1分配接受来曲唑或阿拉曲唑，qd（A组）vs 长春瑞滨 50mg，q3w联合来曲唑或阿拉曲唑，qd（B组）。患者持续用药直至疾病进展或其他原因停药，28天为1个治疗周期。主要终点为研究者评估的PFS。

• MAVERICK研究：随机II期研究，节拍口服长春瑞滨维持治疗对比最佳支持治疗用于HR+ABC。入组一线接受以紫杉类药物为基础化疗的ABC患者，评估疾病稳定或以上的患者，随机2:1分配接受节拍口服长春瑞滨维持治疗（50mg，每周2次）或最佳支持治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性或研究者/患者决定停药。主要研究终点为PFS。

• BC2研究：在中国患者中开展的临床研究，评估口服长春瑞滨节拍化疗用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的疗效和安全性。患者随机分组分别接受节拍口服长春瑞滨（50mg，每周3次）或口服长春瑞滨单药化疗80mg/m²，每周用药。计划入组172例患者，主要研究终点为两组患者治疗12周后的疾病控制率。

总结

节拍化疗是近年来兴起的一种新的化疗策略，可以避免传统化疗毒性大，作用不持久的缺点。节拍化疗通过抗血管生成、免疫调节、影响肿瘤干细胞三重作用机制发挥抗肿瘤效应。既往多项临床试验结果证实长春瑞滨软胶囊的节拍疗法能够在疗效和毒性之间达到平衡，有利于乳腺癌的长期管理，让患者在生存获益的同时提高生活质量。长春瑞滨软胶囊两种规格（分别为20mg/粒和30mg/粒）适合临床灵活组合。正在开展的长春瑞滨软胶囊节拍化疗临床研究将继续探讨：最佳给药剂量和方案？最佳适应人群？维持治疗？展望未来，长春瑞滨软胶囊的节拍化疗前景广阔。大会最后，李教授用意式浓缩咖啡与不同比例水、奶油配制成不同口味的咖啡进行比喻，节拍化疗与传统化疗一样，同样是乳腺癌患者的标准治疗。

滕月娥教授总结到，李教授用非常形象的咖啡来比喻节拍化疗和传统化疗。对比晚期乳腺癌患者而言，治疗的主要目的为延长患者的总生存期，期望用最小的毒性给患者带来最大的获益。节拍化疗相比于传统化疗，具有独特的作用机理，不仅可以直接杀伤肿瘤，也能够抑制血管生成和调节免疫功能。此外，节拍化疗的毒副作用小，患者耐受性好，在晚期乳腺癌患者中具有良好的应用前景，可以作为疾病控制后的维持治疗选择。长春瑞滨作为乳腺癌化疗的经典药物之一，近年来推出了长春瑞滨软胶囊剂型，可以作为节拍化疗的理想选择。