第一个用基因编辑消除隐性疾病致病突变的中国科学家团队

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第一个用基因编辑消除隐性疾病致病突变的中国科学家团队

2017 年 11 月 7 日 Nature自然科研 Nature自然科研

原文以Chinese scientists fix genetic disorder in cloned human embryos为标题

发布在2017年10月2日的《自然》新闻上

原文作者：David Cyranoski

一种精准编辑人类胚胎基因的方法有望治愈一种血液疾病。

一支中国研究团队采取了一种新的方法来修正人类胚胎中的致病基因。研究人员们制造出具有一种潜在致命血液疾病基因突变的克隆胚胎，然后通过精准地修正DNA来展示如何能够在胚胎发育的早期阶段避免该种疾病。

修正与β地中海贫血相关的基因突变将使病患免于原本赖以为生的输血。

Mauro Fermariello/SPL

这篇报道发表于9月23日的Protein & Cell杂志上，是人类胚胎基因编辑系列实验中的最新成果。科学家们表示该研究采用了一系列不一般的创新性方法。由中山大学黄军就领导的团队没有替换整段的基因，而是利用了美国发明的一种精准基因编辑技术对单个DNA碱基进行微调。

黄军就的团队也是第一个编辑消除隐性疾病致病突变的团队，这种疾病由一个基因的两个拷贝都发生突变引起。对研究人员来说，很难找到很多含有这种稀有的双重突变的胚胎，但是研究团队通过由亲代皮肤细胞培养胚胎克隆跨越了这一障碍。

美国俄勒冈健康与科学大学的生殖生物学专家Shoukhrat Mitalipov开拓了人类克隆研究，并也从事胚胎基因编辑的研究。他说：“一开始我想为什么他们要克隆呢，当读了该篇报道后，我发现这简直太了不起了，我没有想到可以这么做。”

全世界的科学家们至今报道了8项关于人类胚胎基因编辑的研究，其中5项发表于过去的两个月。没有一项研究可以让胚胎生长超过14天，并且每项研究的目的不同：有的研究是为了检验基因编辑技术；有的为了编辑不同疾病的基因；有的是为了揭示早期胚胎发育的机制。黄军就的团队发表于2015年4月的报道，是其中的第一个报道，在该报道中，他们利用CRISPR–Cas9酶复合体定点剪切染色体，切除DNA并以其他的基因材料代替之。

精准编辑

在这项最新研究中，黄军就的团队利用了基于CRISPR–Cas9技术改进的碱基编辑技术。该技术将酶引导到特定的基因序列，但并不剪切DNA。相反，Cas9酶是失效的，并被绑定于另一种酶上，该种酶可以将单个的DNA碱基对替换掉。到目前为止，这项技术可以将鸟嘌呤(G)转换成腺嘌呤(A),将胞嘧啶(C)转换成胸腺嘧啶(T)。许多遗传病都是由单个碱基的变化，亦称点突变导致的，而在胚胎期进行此种编辑可能避免这种状况。

黄军就的团队选择了中国人口中的一种常见突变：HBB基因上某个点的A变成G，该突变会导致β地中海贫血——一种与严重或致命性贫血有关的隐性血液疾病。研究人员一般从体外受精诊所获取源胚胎，但这些机构很少有该基因两个拷贝都发生相同稀有突变的胚胎。所以，黄军就的团队找到了一位血液病病患，提取了皮肤细胞，利用克隆技术培育了有相同基因构造的胚胎。

研究人员报告称，一共有20个克隆胚胎，他们在其中8个中成功将该基因的一个或两个拷贝由G变回 A。（修复1个拷贝可能就已经足够治愈一种隐性疾病了）。对于临床应用来说，该技术的成功率还太低，但其效率高于其他基因编辑研究。澳大利亚国立大学的遗传学家Gaetan Burgio说: “这一修复率很不错，也很有希望”。黄军就说：“我们的研究为治疗β地中海贫血和其他遗传病打开了一条新的道路。”

但是科学家们提醒，并非这8个胚胎中的所有细胞都是固定的。这样的胚胎是“马赛克”，意味着他们混杂包含了有不同基因构造的细胞，这可能很危险。纽约哥伦比亚大学的干细胞生物学家Dieter Egli说：“该研究看起来是扎实的，但却凸显了镶嵌性仍是所有人类胚胎基因编辑研究中的挑战。”

意外后果

也有一些科学家质疑黄军就的团队是否彻底检视了那些意想不到的基因变化，即所谓的脱靶效应，它们可能由碱基编辑引起。作者报道并没有发现这种现象。

黄军就说未来的实验将更全面，而目前这项研究成功地证明了碱基编辑技术可以被用于修正人类胚胎中的致病突变这一理论。可能传统的CRISPR–Cas9技术无法修正两个拷贝都错误的胚胎，但这一点目前还没有明确结论。例如，Mitalipov的团队在8月报道了利用一个健康基因拷贝做模板，通过CRISPR–Cas9技术修正了可导致潜在致命心脏病的基因突变。

黄军就表示有些人只携带了该基因的一个突变拷贝，所以不受该疾病的影响，但是是遗传缺陷的携带者，未来他计划向这些人征集卵母细胞和精子来制造胚胎。在这些胚胎中，一些将有两个突变拷贝，一些有一个突变拷贝，黄希望这两种类型的胚胎都可以编辑。由此引发一个具有争议性的观点，基因编辑可能不止被用于预防严重的疾病，也会被用于消除人们携带遗传缺陷的可能性。黄说：“碱基编辑可以修复突变位点，防止突变被传递到子代。”ⓝ

Nature|doi:10.1038/nature.2017.22694

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