病例1
70岁男性,轻微吸烟史,因颈部肿物就诊,影像检查见右颈多个坏死淋巴结,最大淋巴结活检诊断为P16阳性鳞癌(SCC),进一步检查证实为右侧扁桃体HPV相关SCC,经多学科讨论,患者接受扁桃体切除和右颈淋巴结根治术,病理见多个淋巴结包膜外侵犯,最终分期IVA(T4aN2bM0)。
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Q1:下一步最正确的治疗?
A. 单独化疗;
B.化疗+放疗(RT);
C单独RT;
D.观察
参考答案
SCCHN发生率
美国头颈鳞癌(SCCHN)每年65,000例新发病例,吸烟相关喉癌、下咽癌和口腔癌发病率下降,HPV相关口咽癌增加,由上世纪90年代40%增至2000年末70%。HPV是口咽癌主要病因,HPV相关SCCHN具有不同临床和病理特征及预后,多发生于年轻人,无明显吸烟饮酒史,男女2:1。HPV相关癌症与病毒E6和E7癌蛋白致肿瘤抑制蛋白失活有关,包括p53和p16基因,典型HPV阴性SCC为p53突变,伴p16减少、pRb增加。肿瘤HPV状态是口咽癌生存的独立强预后因素,HPV相关肿瘤通常对化疗和放疗反应更好。理论上HPV阴性和阳性肿瘤生物学不同,治疗应有差别,但现有证据不充分。
术后辅助治疗
EORTC 22931和RTOG 9501研究评估了高危患者术后放疗+化疗(CRT)与单独术后放疗(RT)的疗效,化疗为顺铂第1、22、43天。EORTC 22931中高危定义为T3或T4、阳性切缘、包膜外侵犯、神经周围侵犯、血管侵犯或IV/V组淋巴结受累,CRT组5年PFS和OS优于RT组;RTOG 9501中高危定义为阳性切缘、包膜外侵犯或≥2组淋巴结受累,CRT组2年DFS优于RT组,OS无差异。二项研究均显示CRT组3/4副反应更高,阳性切缘和包膜外侵犯与局部控制和DFS改善有关。
指南推荐阳性切缘和包膜外侵肿瘤术后行CRT治疗,PS评分好的患者高剂量顺铂每3周1次×3是最佳方案,因顺铂耳毒和神经毒性,状态较差者可尝试低剂量每周方案。术后CRT治疗需多学科参与,包括毒性评估、语言功能治疗、营养评估以及物理治疗以解决治疗中可能遇到的问题,如淋巴水肿。
本例患者在多学科监控下完成高剂量顺铂+RT治疗,辅助CRT治疗结束后1年半因气短就诊,X线见肺结节,CT证实双肺多发结节、肺门和纵膈淋巴结肿大。肺结节活检证实为转移,PS 0分。
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Q2:下一步最佳治疗?
A. 含铂化疗;
B.单药吉西他滨化疗;
C免疫治疗;
D. 观察
参考答案
转移性疾病的化疗
10% -30%患者局部复发或远处转移,预后极差,尽管化疗、免疫和靶向治疗,不可治愈SCCHN中位生存约10.5个月,部分局部复发可能获益于挽救性治疗和再放疗,但远处转移疾病只能化疗,紫杉醇或5-FU为一线优选方案,顺铂+5-FU或顺铂+紫杉醇疗效相当。
HNC表达EGFR时预后差,西妥昔单抗对许多化疗药物有增效作用,EXTREME研究中标准铂剂+5-FU联合西妥昔单抗能改善OS、PFS和治疗反应率,获批联合含铂化疗治疗转移复发HNC,尚不清楚含铂化疗后序贯西妥昔单抗是否与3药联合等效,3药还是2药治疗需根据患者特征、并发症和肿瘤负荷确定。
靶向治疗
E1305研究中贝伐单抗与SCCHN一线化疗联合治疗6疗程,其后贝伐单抗单药维持,联合组PFS和治疗反应率改善,但未转化为生存获益,目前尚无充分证据支持贝伐单抗治疗。
本例患者接受6周期卡铂+紫杉醇治疗,部分缓解,停止治疗,临床观察。3个月后疾病进展,双肺结节、纵膈和肺门淋巴结增大。
3
Q3:下一步治疗?
A. 纳武单抗;
B.甲氨喋呤;
C西妥昔单抗;
D.多西他赛
参考答案
细胞毒化疗、靶向药物及免疫治疗的二线治疗均对转移性HNC有治疗作用,选择哪种主要依赖患者PS状态、初始治疗、肿瘤负荷以及治疗毒性,PS良好且器官功能正常患者应考虑临床研究。
免疫治疗
SCCHN与其它吸烟相关癌症具有相似性,具高突变负荷,与免疫治疗高反应率和改善生存相关。Checkmate141研究中铂剂耐药(末次铂剂6个月内复发或进展)患者接受纳武单抗3mg/kg,2周1次,OS和1年生存率优于化疗组,耐受良好,分析显示二线纳武单抗有效性与既往西妥昔单抗暴露无关。进一步评估纳武单抗一线治疗复发转移HNC,OS、治疗反应率和12个月生存率亦优于化疗。
派姆单抗治疗HCN的研究也在进行中,Ib期KEYNOTE-012研究纳入多个队列难治实体瘤,总治疗反应率18%;2期KEYNOTE-055研究中治疗反应率16%,无论HPV阳性还是阴性以及各个PD-L1亚组;3期KEYNOTE-040研究,铂治疗失败患者,初期分析派姆单抗的OS和客观反应率并不优于化疗和靶向治疗,这一结果有些意外。
上述研究表明铂剂6个月内复发进展患者最适合免疫检查点治疗。本例患者接受纳武单抗3mg/kg,2周1次,8周后疾病部分缓解,常规检查TSH增至6.2,患者无疲劳、便秘或体重增加等症状。
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Q4:下一步治疗?
A. 停止治疗;
B.激素替代治疗并继续纳武单抗;
C激素替代治疗,停用纳武单抗;
D.单药西妥昔单抗
参考答案
副反应
PD-1抑制剂治疗时应监控免疫相关表现(irAEs),炎症反应可影响任一器官组织。irAEs多持时较短,偶有致病,SCCHN PD-1抑制剂研究中3/4级毒性发生率13%,皮肤毒性最常见,包括皮疹、瘙痒、皮肤干燥、白斑和口腔粘膜炎,多数轻度,局部滋润剂即可,无需停药,3/4级皮疹应暂停治疗,局部或全身激素治疗;内分泌疾病包括垂体炎、肾上腺功能不足、甲亢、甲减,既往RT者发生率更高,甲减较甲亢常见,每次治疗前或至少一月一次甲功检查,亚临床甲减给予替代治疗,无需停用治疗,多不需剂量调整。下表是ESMO免疫相关内分泌疾病推荐。
irAEs有时是致命性的,迅速识别很重要,2级免疫相关毒性时免疫检查点治疗暂停,症状≤1级时重新开始,3/4级免疫毒性,免疫检查点治疗永久停用。腹泻/大肠炎、肺炎风险很大,需住院激素治疗,停用免疫检查点治疗,治疗前应告知患者注意排便习惯改变、腹痛、血便、体重下降、发热和呕吐等胃肠道症状,1级腹泻只需普通止泻药,但需密切监控,2级腹泻免疫检查点治疗暂停,3/4级时需激素治疗。
出现咳嗽和气短时应注意肺炎并立即评估,1级肺炎免疫检查点治疗延期,2级暂停,3/4级永久停用,≥2级肺炎应除外感染以保证免疫抑制治疗的安全,≥3级时同时使用广谱抗菌素与免疫抑制治疗。患者教育非常重要,应确保患者真正理解可能发生的症状、及时与医师沟通的重要性。
本例患者接受左旋甲状腺素替代治疗,纳武单抗治疗继续,替代治疗后TSH水平恢复正常,现治疗随访中。
参考文献
https://www.medscape.org/viewarticle/884784
责任编辑:肿瘤资讯-贾老师
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