【2019 ASCO进展回顾】绝经前HR+乳腺癌内分泌治疗及研究进展

2019 年 6 月 19 日 肿瘤资讯

TEXT/SOFT 联合分析8年随访结果证实，对于绝经前HR+乳腺癌患者，联合卵巢癌功能抑制（OFS）的治疗方案带来了低中高危患者的全线获益。目前，对于中高危患者，国内指南已经常规推荐使用OFS治疗5年。GnRH激动剂（GnRHa）是目前OFS最常用的手段。在刚刚落幕的2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多项关于OFS用于绝经前HR+早期或晚期乳腺癌的研究报道，梳理相关研究进展如下：

美国2001-2016年绝经前乳腺癌妇女内分泌治疗中OFS的应用

对于绝经前非转移型乳癌患者，临床研究结果提示在内分泌治疗基础上联合卵巢抑制(OFS)可以提高DFS和OS获益。但关于OFS在美国社区癌症中心的使用情况缺乏真实世界数据。研究根据IBM MarketScan的数据库，对2001年至2016年期间确诊的年龄18~50岁乳腺癌妇女进行筛选，纳入在诊断后采用口服内分泌药物治疗的患者。研究将在门诊药房中使用过GnRHa（包括开始内分泌治疗前1周或开始内分泌治疗后，观察时间直至诊断后18个月）的患者定义为OFS使用者。采用线性回归分析，预估每年使用OFS的患者比例，并分析OFS使用于诊断年龄和地域分布的关系。

MarketScan数据库中共26,114女性符合入组标准，其中1,452 (5.6%)患者使用过OFS。最常见使用的OFS药物为亮丙瑞林(55.2%)，其次为戈舍瑞林(46.7%)和曲普瑞林(1.1%)。OFS使用比例在2001年的3.2%至2013年的9.3%之间波动，其中2015年使用率最高，达到11.4%。不同地区OFS的使用比例也具有显著差异，其中东北部最高(6.5%)，南部最低(5.0%)。年轻患者对比年老患者，使用OFS的比例显著更高，其中诊断年龄每增加1岁，使用比例降低高0.57%(95%CI: -0.63, -0.51)。在校正了年龄组(≤40, 41~44, 45~46, 47~48, 49~50) 和地域分布后，每年OFS使用比例增加0.25%(95% CI: 0.19, 0.31)。

小结

对于50岁以下妇女，美国乳癌内分泌治疗中越来越多采用联用OFS，其中55.2%的OFS药物为亮丙瑞林。

化疗序贯和同步内分泌治疗用于ER阳性乳腺癌辅助治疗

化疗序贯内分泌治疗是ER阳性乳腺癌标准辅助治疗。目前，尚无直接证据证实化疗序贯内分泌的疗效优于联合使用。来自中山大学第一附属医院林颖教授团队进行了一项研究，通过系统评价和贝叶斯网络荟萃分析，对ER阳性乳腺癌辅助治疗中化疗序贯和同步内分泌治疗的疗效进行评价。研究纳入了对比化疗和/或内分泌治疗ER阳性乳腺癌的临床研究。通过贝叶斯分析提取和分析两种治疗方案的DFS和OS HR数据。并根据患者的绝经状态进行亚组分析。

研究共纳入37项临床试验37,225例患者，其中37项临床研究有DFS结果，24项临床研究有OS结果。这些研究对化疗序贯或同步内分泌治疗治疗进行了比较，共3种治疗的药物选择：化疗序贯/同步他莫昔芬；化疗序贯/同步OFS+他莫昔芬；化疗序贯/同步OFS+AI。DFS分析显示，3种治疗选择没有明显统计学差异：化疗序贯/同步他莫昔芬（HR=1.01，95%CI 0.8497~1.199）；化疗序贯/同步OFS+他莫昔芬(HR=0.9119，95%CI 0.5666~1.49)；化疗序贯/同步OFS+AI（HR=1.032，95%CI 0.6291~1.776）。OS分析也显示出相似的结果，3种治疗选择没有明显统计学差异：化疗序贯/同步他莫昔芬（HR=0.9512，95%CI 0.8053~1.125）；化疗序贯/同步OFS+他莫昔芬（HR=1.065，95%CI 0.6344~1.789）；化疗序贯/同步OFS+AI（HR=1.069，95%CI 0.665~1.717）。

在此基础上，进一步使用Bayesian算法疗对效无明显统计学差异的不同治疗方式进行相对较优性排名。DFS分析显示，化疗序贯的排名高于同时进行：化疗序贯/同步OFS+AI(1 vs 3)；化疗序贯/同步OFS+TAM(6 vs 7)；化疗序贯/同步他莫昔芬(8 vs 8)。OS分析中也发现了相似的趋势：化疗序贯/同步OFS+AI(1 vs 2)；化疗序贯/同步他莫昔芬(4 vs 5)；但化疗序贯/同步OFS+TAM的OS对比上，显示出与DFS相反的趋势(11 vs 6~9)。亚组分析结果显示，在绝经前女性亚组，化疗序贯/同步OFS+AI和化疗序贯/同步OFS+TAM，同步的排名高于序贯。但是在所有亚组中，化疗序贯TAM排名均高于化疗同步TAM。

小结

在ER阳性乳腺癌的辅助治疗中，化疗序贯/同步内分泌治疗显示出相同的疗效；然而，对于绝经前女性，化疗序贯/同步OFS+AI和化疗序贯/同步OFS+TAM方案，同步的排名高于序贯，因此为了这部分患者更好的DFS和OS，推荐同步方案。

NATALEE研究：Ribociclib+内分泌+GnRHa治疗用于HR阳性HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗

这一研究计划入组4000例HR+HER2-早期乳腺癌患者，包括绝经前和绝经后女性或男性，解剖分期为Ⅱ-Ⅲ期。入组患者1:1随机分配接受Ribociclib 400mg/天口服36个月+内分泌治疗60个月+GnRHa或单纯内分泌治疗60个月+GnRHa。主要研究终点为浸润性无病生存（iDFS），次要研究终点包括无复发生存、无远处生存、总生存、患者报告的结局、药代动力学、安全性和耐受性。

NATALEE研究设计

小结

为了提高内分泌治疗的缓解率和延缓耐药，目前HR+HER2-乳癌内分泌联合靶向CDK4/6i治疗已经由晚期解救向早期辅助前推；这一Ⅲ期研究旨在评估Ribociclib联合内分泌及GnRHa用于HR+HER2-早期乳腺癌的疗效和安全性，研究结果将证实在辅助阶段采用CDK4/6抑制剂是否可以提高内分泌治疗疗效，预防和延缓早期乳腺癌获得性耐药。从这一研究设计可知，对于绝经前早期乳腺癌人群，无论单纯内分泌还是将来联合靶向，GnRHa治疗的基石地确证无疑。

哌柏西利联合依西美坦和亮丙瑞林对比卡培他滨用于绝经前HR+转移性乳腺癌：一项随机Ⅱ期KCSG-BR 15-10研究

KCSG-BR 15-10研究是一项前瞻性、多中心、开放的随机Ⅱ期研究，入组了绝经前HR+HER2-转移性乳腺癌，患者既往接受过他莫昔芬治疗。研究允许既往接受过一线细胞毒化疗的患者入组。184例入组患者按1:1随机分配接受哌柏西利125mg，qd治疗3周+依西美坦25mg，qd治疗4周+亮丙瑞林3.75mg第1天使用，q4w或第1~14天接受卡培他滨1250mg/m2治疗2周，q3w。主要终点为研究者评估的PFS。

KCSG-BR 15-10研究设计

研究达到主要终点，哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林组对比卡培他滨组，可以显著延长PFS，两组的中位PFS分别为20.1个月 vs 14.4个月；HR=0.659（95%CI：0.437~0.994），P=0.0469。亚组分析观察到与总体人群相似的结果。

KCSG-BR 15-10研究PFS结果

小结

本研究是在绝经前HR+HER2-转移性乳腺癌患者中进行的首个CDK4/6i联合AI和OFS对比化疗治疗的研究，且研究人群为东亚人群。结果显示，在东亚绝经前HR+HER2-转移性乳腺癌人群中，哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林相比化疗，可显著延长PFS；该方案可以作为既往接受过他莫昔芬治疗进展后的绝经前ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的有效选择。

MONALEESA-7研究OS结果：绝经前HR+HER2-晚期乳腺癌接受内分泌治疗±Ribociclib

MONALEESA-7研究是目前首个在绝经前HR+HER2-晚期乳腺癌患者中评估CDK4/6抑制剂的Ⅲ期研究，研究入组了绝经前/围绝经期HR+HER2-晚期乳腺癌患者，患者既往未接受过内分泌治疗，允许在晚期阶段接受过≤1线治疗。患者随机1:1分配接受Ribociclib 600mg/天，用药3周停药1周+NSAI/TAM+OFS或安慰剂用药3周停药1周+NSAI/TAM+OFS治疗。主要研究终点为PFS，OS为重要次要研究终点。结果显示，Ribociclib+内分泌治疗+OFS vs 安慰剂+内分泌治疗+OFS可以降低29%的死亡风险，两组的中位OS分别为尚未达到和40.9个月，HR=0.712（0.535~0.948），P=0.00973。亚组分析观察到与总体人群相似的结果，其中亚裔/亚洲人群接受CDK4/6抑制剂+ET+OFS的获益更显著。