【ESMO 2017】血液肿瘤突变负荷在NSCLC患者免疫治疗中有突破！

2017 年 9 月 9 日 肿瘤资讯 徐燕

作者：徐燕北京协和医院呼吸内科

来源：肿瘤资讯

今年的欧洲肿瘤学术盛会ESMO2017已经在西班牙马德里拉开序幕。当地时间9月8日16：00，来自美国的David R. Candara教授进行了肺癌转移专场的第一个汇报，即肿瘤免疫治疗相关血液生物标志物检测：二线及以上NSCLC治疗（POPLAR和OAK）血液肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden，bTMB）与Atezolizumab疗效提高的相关性研究。本次研究有何重大进展？下面请跟随小编一起来看看吧！

背景

OAK和POPLAR系列临床结果显示，抗PD-L1的检查点抑制剂Atezolizumab相比多西他赛，可以延长生存时间。基于OAK及POPLAR研究结果，Atezolizumab目前已经获得FDA批准用于二线及以上的非小细胞肺癌患者（NSCLC）的治疗。尽管在OAK及POPLAR系列研究中，并未设定特定的PD-L1表达作为预测生物标志物进行人群选择，但是在免疫治疗的相关研究中，高表达PD-L1的二线及以上NSCLC治疗的患者，对于免疫检查点抑制剂有着更好的临床疗效。而在NSCLC的一线治疗中，PD-L1表达水平的检测成为治疗人群的选择标准。然而，在晚期NSCLC患者中，大约30％无法进行PD-L1免疫组化检测，使得免疫治疗相关生物标志检测受到一定的限制。

Checkmate026[1]研究在生物标志物探索性分析中提示，高肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）亚组应用Nivolumab的ORR较化疗明显提高（47%对比28%），且PFS明显延长（9.7个月对比5.8个月），第一次将肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）作为免疫治疗的的生物标志物。并有初步探索性研究提示，肿瘤组织中的TMB与Atezolizumab治疗的疗效具有相关性。

血液中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）越来越多的成为肿瘤液体活检的重要来源。目前ctDNA多用于检测肿瘤的驱动基因，而在免疫治疗的生物标志物检测方面，也开始做初步的探索。本研究建立血液检测方法用于血液肿瘤突变负荷（bTMB）检测，并评估bTMB与Atezolizumab疗效的相关性。

生物标志物检测方法

本研究纳入POPLAR研究的273例患者中的211个血浆样本，及OAK研究797例患者中的583个血浆样本。回顾性收集上述两个研究的血浆标本，并进行ctDNA抽提，394个基因的二代测序分析，去除体细胞突变以及可预测的驱动基因，获得血浆bTMB。

结果

基于bTMB结果，对于POPLAR研究的回顾性分析发现，bTMB≥10、bTMB≥16和bTMB≥20对于患者PFS和OS获益均有提示，而bTMB≥16的预测水平最佳（PFS HR＝0. 57，OS HR＝0. 56），因为更高的bTMB可能导致样本量明显缩小，因此选择bTMB≥16作为OAK III期研究的分析界值。

在OAK研究中，bTMB≥16占生物标志物可分析人群（biomarker-evaluable population，BEP）患者的27%，以bTMB≥16作为界值，对不用的bTMB亚组人群进行Atezolizumab对比多西他赛的PFS进行分析，结果显示，bTMB≥16组的患者中，应用Atezolizumab组患者相比多西他赛组患者 PFS时间延长（HR 0. 65，95% 0.47- 0.92）。但是对于应用多西他赛的患者，bTMB≥16患者相比于bTMB<16患者，并未观察到预后相关影响。

对于生存获益方面，bTMB≥16患者与BEP生存获益相一致，可能受后续治疗的影响。但是bTMB≥16亚组中，应用Atezolizumab组患者的中位生存时间（overall survival，OS）为13. 5月，而多西他赛组为6.8月。

对于bTMB亚组的人群基线特征进行分析，bTMB≥16组吸烟患者多，而从未吸烟的患者少，bTMB≥16组患者的目标病灶的最长径之和（SLD）大于bTMB<16患者（86.5 versus 63.9, ＜0.001），且转移病灶更多（3.2 versus 2.9，P＝0.0055）。上述结果与之前的研究结果相一致，即吸烟可能导致肿瘤高突变负荷，而肿瘤体积（SLD/转移灶）与bTMB有相关性。

对于298例血浆bTMB与肿瘤组织肿瘤突变负荷（tTMB）进行比较，其阳性预测值64%（95% CI 54,74）,阴性预测值88%（95% CI 83,92），对于阳性预测值的影响，可能与肿瘤的异质性、不同的计算方案以及肿瘤获得时间差异相关。

bTMB与PD-L1免疫组化相关检查相比，两种方法的重合人群数较少，bTMB≥16亚组患者仅有19.2%人群TC3或是IC3， TC3或是IC3亚组中29.1%同时bTMB≥16。

结论

这是第一个血液检测TMB的研究，明确了bTMB检测的方法学可行性。在POPLAR和OKA研究中， bTMB≥16亚组人群接受免疫治疗后显示了PFS获益，证实了bTMB显示与免疫检查点抑制的PFS获益具有相关性。因此bTMB可针对无法进行组织检测的NSCLC患者进行液体活检。在晚期NSCLC患者中，bTMB≥16是一个可预测PFS的有效界值。但是，bTMB界定的这组人群与PD-L1状态并没有明确的相关性。

对于晚期非小细胞肺癌患者，并非所有的患者都能获得有效的组织标本进行免疫治疗相关生物标志物检测。且随着时间的变化、治疗情况及患者一般情况改变等因素，肿瘤的免疫微环境发生变化，如何能够实时动态的反应患者的免疫微环境，并给予合适的治疗，成为研究的热点。液体活检在肿瘤的靶向治疗领域得到广泛的应用，具有创伤性小、时效性强、易于获得等特点。如何有效的应用液体活检检测，指导肿瘤免疫治疗，目前也成为研究的热点。本研究通过分析血浆标本的ctDNA，进行bTMB分析，显示了血液标本进行TMB分析的可行性。并根据两大研究人群的PFS分析，明确bTMB≥16亚组人群对于免疫治疗有明确的PFS获益，提示bTMB可作为肿瘤免疫治疗的一个生物标志物。但是，仍存在一定的不足，对于OS的获益尚不明确，且bTMB能否作为单一的生物标志物应用于临床，需要进一步前瞻性研究进行验证。

参考文献

1. Carbone, D. P., et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426. doi: 10.1056/NEJMoa1613493.

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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