专访广东省妇幼保健院尹爱华主任：聚焦两会 实施健康中国战略 基因检测助力出生缺陷二级防控

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导  读

今年两会政府工作报告中再次强调“健康中国”战略。《“健康中国2030”规划纲要》针对妇幼健康特别指出：“加强出生缺陷综合防治，涵盖孕前、孕期、新生儿各阶段的出生缺陷防治体系”、“提高妇女常见病筛查率和早诊早治率。”从二胎政策开放以来，高龄产妇等问题伴随着母婴安全新的困难。做好出生缺陷防控是从根源上提高出生人口素质，实现健康中国战略的长远之计。

 

尽管面临严峻的出生缺陷防控形势，但可喜的是，在过去的20年中，我国疾病的预测方式有了较大进展，特别是基因检测分子技术的快速发展为临床疾病的“早诊断、早干预、早治疗”提供了土壤，为出生缺陷防治提供了突破性技术革新。恰逢第七个国际唐氏综合征日，我们专访了广东省妇幼保健院产前诊断中心分子遗传负责人尹爱华主任，来谈谈无创基因检测和唐氏综合征等染色体疾病的预防。

 

尹爱华 

广东省妇幼保健院产前诊断中心分子遗传负责人

教授、主任医师、医学博士、博士生导师，广东省妇幼保健院出生缺陷防治与产前诊断中心／医学遗传中心主任、广东省妇幼代谢与遗传医学重点实验室副主任，医院重点科技人才、学科带头人；曾在香港大学、哈佛大学、悉尼大学访学，进修遗传咨询与产前诊断技术。

 

目前任国家产前诊断技术专家组专家、中国医师协会遗传医师分会常务委员兼青年委员会副主任委员、中国优生科学协会常务理事兼出生缺陷防控专业委员会副主任委员、广东省医学会产前诊断分会副主任委员、医学遗传分会常务委员、广东省地中海贫血防治协会副会长广东省妇幼保健协会常务理事兼任产前诊断技术专家委员会主任委员。2014年荣获“广东青年五四奖章”，2016年荣获“中国出生缺陷干预救助基金会青年学者奖”。

 

先后牵头承担国家生殖健康与出生缺陷重点专项、国家自然基金项目、国家863计划项目子课题及省、市部级重点课题十多项，获得国家教育部科技进步二等奖1项、国家科技进步奖二等奖1项、广东省科技进步一等奖1项、广州市科技进步一等奖1项、国家发明专利5项。发表了论著、文章近100篇，其中在“Nat. Commun”、“EBioMedicine”、“Proc Natl Acad Sci”等SCI期刊发表文章23篇。

“高龄产妇比例增加 重视产前筛查”

 

从近几年国家出生缺陷监测数据网公布数据，我国出生缺陷率依然是约5.6%，每年新增出生缺陷儿约90万。二胎政策全面开放以来，近两年之内出现35岁以上高龄孕产妇集中怀孕与生育的趋势，高龄产妇比例相对增加。如此一来，临床上高龄所伴随的孕产期临床综合风险增加，同时由于母体年龄因素而引起的后代患胎儿唐氏综合征或其他染色体遗传疾病的风险也将增加。从2012年至今，出生缺陷率并无明显下降趋势，随着高龄孕产妇比例增加，每一位孕妇都应重视产前筛查。

 

“无创产前基因检测技术 安全 准确”

 

随着科技进步，二级出生缺陷防控中的产前筛查手段日益增加，除传统的血清学和超声筛查外，无创产前基因检测近年来也在临床上得到推广应用。广东省妇幼保健院从2012年6月开始开展无创产前基因检测，到目前为止已经完成检测约2万例，阳性率约1%。相较于其他方法，胎儿无创产前基因检测最突出的两个优势是，基于母体外周血胎儿游离DNA，直接检测胎儿的遗传信息，检测结果准确可靠。而传统的血清学筛查是间接通过血清中相关蛋白浓度指标，结合孕妇本身体质来构建风险评估模型，而计算出风险值，检出率不如无创产前基因检测。无创产前基因检测另一个优势是安全无创，只需抽取孕妇外周血进行检测，避免穿刺带来的风险。

 

“多种产筛手段配合应用，互为补充结合，最大限度发现唐氏综合征”

 

血清学筛查高风险和临界值的孕妇群体，我们首选建议做羊膜穿刺即金标准来进行产前诊断；除非不适用人群，在孕妇充分知情同意后可进行无创产前基因检测。我院40周岁以下的高龄孕产妇自愿选择无创产前基因检测占总比70~80%。

无创产前基因检测准确率尽管高于99 %，但仍然存在假阴性的可能，因此无创阴性也需要重视三级超声检查等筛查手段。

 

“无创基因检测应用拓展到染色体微缺失/微重复综合征的时机已经成熟，要加强临床数据积累”

 

在国际上，国际产前诊断与治疗协会（ISPD）对于NIPT的临床指导意见中，明确指出NIPT可以针对指定的、有明确意义的染色体微缺失/微重复综合征进行检测，比如DiGoerge综合征。欧洲人类遗传协会（ESHG）和美国人类遗传学协会（ASHG）等国际权威协会也在此点达成了相同的共识。

 

虽然针对胎儿染色体微缺失/微重复无创产前基因检测的临床应用国内尚无明确的指导规范，但是在2016年国家卫计委下发的《规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》（《通知》）中已初见端倪，《通知》明确说明“对于目标疾病以外的其他高风险结果，产前诊断机构应当告知孕妇本人或其家属进行进一步咨询和诊断”。

 

胎儿染色体微缺失/微重复无创产前基因检测技术虽然非常好，但是临床数据积累不足。原因是：第一，大量微缺失微重复综合征的阳性案例收集困难；第二，针对阳性的案例后续的临床随访和确诊存在很大难度；第三，目前测序成本和临床推广之间的平衡上也需要考量。为了打破这个僵局，我们医院愿意从临床科研的角度来进行更多合作，针对胎儿染色体微缺失/微重复染色体异常做更多的数据收集。企业和医院有义务有责任共同联合，相互协作加强临床数据积累，以促更加快速推进行业技术标准和指导规范的确立。

 

同样以Digeorge综合征为例，DiGeorge 综合征是最常见的染色体微缺失/微重复综合征之一，是先天性心脏病的第二大遗传学病因，而基于患儿已经出生的统计发病率数据，先天性心脏病一直在新生儿出生缺陷中位列第一。如果能够尽快促进以国家重大课题等形式，在先天性高发区域，通过NIPT延展性的检测，将该地区检测窗口期内的孕妇纳入科研项目，对DiGeorge 综合征在胎儿时期的发生情况进行统计总结，能够得到有参考性的数据，对预防DiGeorge 综合征和先天性心脏病具有非常重要的临床意义。

 “遗传咨询专业人才下沉 做好基层培训”

 

基层医院目前不单独设立遗传咨询科室，存在检测技术与应用知识不对等的情况，对全国助产机构的一线产科人员进行相关的遗传咨询培训是当务之急。通过规范化培训，能够避免更多血清学或是NIPT筛查结果为阳性直接人工终止妊娠的发生。目前我们已经组织全省的产前诊断专家围绕包括NIPT的技术指南在内的常见出生缺陷筛查和诊断方法做出深入的探讨和解读，以手册发放形式，并结合产前诊断会议等模式，以达到良好的科普教育和遗传咨询培训效果。另外，要注重跨学科人才的培养，从分子诊断到临床应用，尽力加快创新检测技术的临床转化。

 

“建议行业内领头企业参与针对基层医生多方位技术指导和培训，同时加强与政府相关部门的沟通和协作”

 

建议博奥生物这样的行业领头企业，有责任针对基层临床工作者，实事求是开展创新技术指导和培训，辅助基层医生合理将创新技术应用于临床实际工作中，同时加强与政府相关部门的交流，来促进创新技术在制度规范审批的推进力度。多管齐下，共同努力，加强基因检测等创新技术在临床工作中的转化应用，真正造福于民。

伴随科技进步，疾病预防与治疗技术快速发展，已经从经验医学、循证医学进入了转化医学、精准医学时代。基因检测分子技术将疾病机制与生物大数据和信息科学相交叉，实现疾病精确分类及诊断，提供更精准有效的防疗措施。拓展基因组学研究在遗传病、罕见病上的医学转化应用，将使出生缺陷率得到更有效的控制，减轻家庭和社会负担，提高人口素质，真正惠及民生。

 

延伸阅读：

无创产前基因检测结果准确性远高于常规产前筛查，对降低新生儿出生缺陷、提高优生优育率具有重大意义。博奥晶典应用于临床检测的基因组技术开发走在行业前列，完成的百万例无创产前基因筛查中，阳性率达0.81%，发现8200余例阳性检测，包括5200多名唐氏综合征阳性例数，仅唐氏一项就节约卫生支出超20亿元（每名唐氏儿耗费39万元计算）。

 

博奥晶典与广东省妇幼保健院等通过对NIPT技术更深入的探索与创新，可准确计算孕妇血样中胎儿游离DNA比例，并能检测100万个碱基对以上的微缺失/微重复，有利于发现更多的胎儿染色体异常引起的先天缺陷，该研究成果已于2015年发表于《美国科学院院报》；基于该针对胎儿染色体微缺失/微重复的研究成果，博奥晶典已开发出成熟的染色体微缺失/微重复无创产前基因检测（NIPT+）技术，该技术采集5~10mL孕妇外周血，利用新一代高通量测序技术对DNA进行检测分析，不仅可以准确判断传统无创产前基因检测（NIPT）所覆盖的21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征，还覆盖性染色体非整倍体疾病及其他200多种染色体片段大于3Mb以上的染色体微重复微缺失综合征。

 

健康是民众的基本需求，也是最高需求，未来，博奥晶典将继续在疾病基因组学里探索前进，通过的创新实用科研发现和更快速高效的临床转化，助力疾病“早发现、早诊断、早治疗”，实现健康中国梦。

 

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