埃森哲报告：未来临床试验的三波浪潮，新技术和数据应用带来的全新格局
1928年9月，在两周的假期之后，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现伦敦圣玛丽医院（St Mary's Hospital）实验室的葡萄球菌培养板上长出了霉菌，并就此发现了青霉素的疗效。弗莱明停止研究青霉素之后，其他人仍在继续相关的研究。直到最初发现青霉素疗效的14年后，青霉素才在1942年美国波士顿椰子林大火中烧伤的受害者身上展现出自己的价值。
如今，在弗莱明首次发现青霉素的90多年之后，一款新发现的药物在被批准进入市场之前的平均时间长达9年，研究路径涉及科学家，研究人员，制药公司，患者，医生，诊所和监管机构等，平均成本高达26亿美元。得益于新数据源的引入，包括以患者为中心的数据采集和可穿戴设备或便携式临床设备等简化数据获取的新技术的出现，这片广阔的医疗市场正在悄然发生变化。
埃森哲研究了当前的临床试验环境，并与医疗保健专家和一些国际制药客户讨论了他们的发现。他们主要从患者和临床医生在临床试验中的体验、临床数据收集和管理和最前列的技术手段三个角度对临床试验的当前状态进行了研究。并提出了未来临床试验发展中将出现的三次浪潮：
近期发展：利用新技术将患者、患者数据和临床试验机构以更紧密的方式连接起来；
中期发展：更多数字化手段进入临床试验中，以加速患者纳排、提高患者的依从性、减少数据的周转过程；
未来发展：统一的数据标准带来全新的个性化诊疗体验，并有机会利用数据研究改变原有的临床试验方式。
近期发展：变革的开始
埃森哲的研究表明，由于不断提高的技术水平，实时临床数据的获取和新的使用案例，在下一波浪潮中临床试验的效率和有效性将大大提高。
这同时也将提高行业的创新能力，埃森哲已经确定了临床试验近期发展的四个主要思想：沉浸式治疗、持续采集的患者数据、更灵活的临床试验计划和更紧密关联的支持系统。
1.沉浸式治疗
沉浸式技术已被作为一种有效的治疗手段用于疼痛管理。VR技术通过虚拟现实平台来治疗慢性疼痛、急性疼痛和焦虑症状。
埃森哲预计扩展实境（XR）技术将以这种方式在临床试验中盛行。它还可以提高依从性并帮助获得更好的总体效果。2017年Cedars-Sinai的一项研究表明，VR治疗可使住院患者的疼痛评分降低24％。
XR技术还是用于患者护理的有效工具。它可以帮助教育患者了解自己的治疗计划，解释疾病对人体解剖结构的影响，或解使即将发生的诊疗过程。
随着XR技术成本的不断降低，以及它们在人们日常生活中（例如在游戏或工作培训中）的使用增加，埃森哲预计XR技术将在整个医疗领域产生更大的影响。此外，高盛也曾预测过，到2025年在医疗领域使用AR / VR的收入将达到51亿美元。
患者的依从性和保留率是个有趣的新方向。Annex临床首席数据科学家Moe Alsumidaie称，患者的不依从是临床试验中的一个重要问题。有40％的患者在150天后不依从实验性医疗产品的要求。如果XR技术可以在这一领域产生影响，则其落地效率将大大增加。
2.持续采集的患者数据
人们现在在日常生活中使用可穿戴技术来跟踪运动，心率，睡眠情况等。在医学界，现在可以比以往任何时候都更容易，更即时和更“干净”地收集个人的健康数据。
服装，电话和家用设备中的内置传感器可以每天24小时毫不费力地持续收集患者的数据。
小型，无线，自供电的无源传感器可以放置在人体的特定部位，使用户以更舒适的方式“佩戴”，以提高捕获数据的质量。例如，临时的数字纹身类似于新一代的皮肤补丁，其功能包括ECG监控，跌倒检测甚至药物释放。
这种方法可以通过捕获患者的暴露组，从而提供实时、整体视角的患者健康状况。暴露组是一个个体在一段时间内所有外部环境情况的集合，还包括这些外部环境情况与健康之间的关系。暴露组可以更准确地显示患者环境对其治疗的潜在影响。
在更广泛的患者群体中，暴露组帮助企业更深入的了解治疗反应差异。例如，具有相似病史的患者可能由于其所在城市的空气污染水平不同而对治疗产生不同的反应。有关花粉计数和其他空气微粒传感器的最新本地数据可以为临床医生提供更详细的信息，并查明患者反应中意料之外的差异的原因。
数据透明度和所有权
标准的可穿戴设备市场正在蓬勃发展，这意味着获取和监控患者与健康相关的数据变得越来越容易。在2019年3月，苹果宣布了一个新的心电图应用程序，该应用程序允许用户使用其FDA批准的Apple Watch Series 4产品监视他们的心脏是否心率不规则。
随着医疗电子健康记录（EHR）集成的改善和开放患者直接访问，每个人将能够随时访问他们的个人记录，并对其具有真正的“所有权”。这是医疗保健市场对希望通过共享其数据进行支付的患者开放的第一步。
医疗行业的数据处理一直是个敏感话题。企业对患者数据透明性的需求不仅包括他们的数据的即时取用，还包括患者对所数据的全方位开放。
由此引发的一个重要问题是，使用患者数据的公司是否负责确保对每个人的数据都进行了充分的检测？以及他们在检测后是否有责任以合适的方式将所有结果传达给患者，即使这与该数据的原始使用方式毫无关系？
想象一下，一家公司在获得了完全同意的情况下使用个人的遗传数据来测试新产品。但是在那些测试中，它识别出了可能表明患者正在发生亨廷顿舞蹈症迹象的标记。公司是否有义务告知个人？个人是否首先想知道？如果测试结果是假阳性怎么办？
3.更灵活的临床试验计划
前卫的临床试验会遵循预设的自适应试验设计方法，并随着试验的进展而调整，以迭代的方式进行流程和操作方式更新。这些更新可能包括样本更新（可能招募其他患者以确保不丧失统计学意义）、重新分配患者（调整分配方法，以便为患者分配更好的治疗方法）以及将新的治疗方案添加到试验中。
这些自适应试验已被公认具有提高试验成功率并显着减少时间和资源成本的潜力。目前，适应性试验仅应用于一小部分研究。最近，少量有关其设计和实施的指导开始出现。在BMJ的2018年文章中，作者概述了为此类试验设计操作规程的最佳实践，并且对这种方法表示了支持。
此外，电子捕获的数据可以提供更快的分析速度，从而可以及时进行这些更新迭代。使用合成控制臂尤其有利于降低弱势群体（例如老年或儿科人群）的试验风险。
灵活的试验设计将通过加快“通过/不通过”的决策过程，允许更多相关的分析时间点来减少总体临床试验周期。此外，它还将使患者的副作用降至最低。研究表明，由于担心副作用，患者中有29％会在同意参与试验后退组。灵活的试验设计将有助于减轻这种情况并改善患者保留率。
4.更紧密关联的支持系统
很多相关人士都表示，参加临床试验可能会给患者带来一种孤立的体验。
应该适当地使患者彼此之间以及与研究人员之间建立联系，在整个试验过程中进行更有意义的交流。这将在提高整个试验过程中的信任度和透明度，从而改善患者的参与度和保留率。
社交媒体平台的普遍使用，为制药公司提供了支持此类连接的可能性。
尽管目前行业内不允许这样做（从道德上说，制药公司不能直接联系临床试验患者），社交媒体呈现的可能性仍然吸引了参与这项研究的人们，并且制药公司开始逐渐转向以患者为中心的研究方式。
随着试验的进行，患者需要、要求并获取到更多的试验相关信息。药品和患者之间的保密需求显然是一项挑战。
中期发展：让数字化进入现实
埃森哲的研究表明，在不久的将来，完全数字化的试验可能会成为标准。
在这一浪潮中，医生，患者及其家属将被引导到合适的可用试验中，进行资格检查，并使用智能数字代理对情况进行充分了解并入组。这主要是出于对数据的高标准要求以及对安全性和所有权的考虑，分散的数据存储库将用于管理数据，这将改善临床数据的整体管理。在这种情况下，患者将拥有自己的数据，并可能将其提供给研究人员和诊所以进一步推进研究议程。
埃森哲整理的中期发展思考主要集中在患者体验以及大量数据的快速涌入上，主要集中在智能患者纳排、数据信任度、实时的数据管理和家庭试验四个方面。
5.智能患者纳排
在让患者加入试验之前，他们必须先接触到这项试验。临床试验的86％会由于招募问题而延迟试验计划。
为了从试验开始时就精准募集患者，埃森哲预测医生，患者及其家人将可以使用智能数字代理，根据患者数据将患者引导到现有的适当试验中。然后，代理将检查患者是否符合相关的试验条件，并提供补充信息。征得患者的知情同意后，代理即可完成入组流程。
为此，所有各方（例如试验发起人，药企，临床研究组织和医院）都需要使用无纸化管理系统。这些电子系统可以帮助准确收集试验信息，包括试验纳排标准以及收集患者的EHR数据。为了使这种系统适用于所有已知的临床试验，必须将所有收集到的数据以一致，标准化，统一的形式表示。
人工智能和机器学习将为智能数字代理提供新的技术手段。这些技术的成熟将有能力训练数字代理执行复杂的认知任务，例如根据各种临床试验的要求和每个患者的个人健康状况来确定患者是否有资格进行试验。
通过促进快速，有效的患者发现和注册，这些数字代理应该能够轻松，快速地招募患者。
从患者的角度来看，智能纳排可以通过直接引导他们进入适当的试验和教育材料来提供更全面的支持体验。
但是，系统的高效性可能会影响患者对系统的信任度，尤其是在社会责任和道德方面。由于技术专注于特定人群，因此可能会引入固有的偏见和风险。低收入、中等收入国家或与社会阶层有关的因素可能会引起系统中的固有偏见。只有借助网络连接或是可访问的EHR，患者才有机会连接到智能系统。这也可能使合格的人群偏向特定人群。
6.数据信任度
数据所有权，安全性和脱敏是当今技术中最普遍的主题。随着医疗保健中数据收集的复杂性增加，这些相关内容的重要性及患者对其的敏感性变得越来越强。埃森哲的研究表明，过在系统中的所有参与者之间分配临床试验数据，可以用来克服医疗保健系统的分散性和相关透明度的缺乏。
使用分散的数据存储库将提高数据安全性，确保适当的数据所有权和私密性，并保持临床试验数据的准确性。另一方面，这也为临床试验结果的在线监管奠定了坚实的基础。
在临床试验法规中，试验分析的记录非常重要，而区块链技术可以确保试验的完整历史是不可变的和可追溯的。患者，医生，设备和临床系统将需要通过使用去中心化的应用程序（DApp）与数据库沟通。该应用程序由区块链网络上的许多用户共同搭建。
医疗数据的实际所有权应更清楚地掌握在患者手中，使每个人可以更直接地控制其信息。区块链和加密货币也将使患者和研究人员更容易对健康数据进行支付。
如上所述，持续采集的患者数据将意味着制药，生物技术和医疗保健公司在数据安全方面的责任负担将增加。
但是，基于“相关人员们信任的数据标准”构建的系统可以抵消这些不断增长的要求。在临床试验中所有相关人员都可获知的可信且安全的数据，也可以使监管审核更快，更轻松。这一系统的优势还将扩展到药物生命周期管理的其他方面。
7.实时的数据管理
为了高效地处理大量连续的患者数据，临床试验组织将需要一个同样快速的系统来清理，汇总，编码，存储和管理它。埃森哲的研究表明，技术上的进一步改进将使这一过程变得快速，实时和动态。
改进的电子数据捕获应减少人为错误对数据收集的影响，并实现与各种数据库的无缝衔接。人工智能的发展和成熟还将使实时数据捕获、自主代理和连接设备等一系列处理成为可能。
无缝的数据管理将减少临床数据管理中投入的时间和人工。埃森哲的研究表明，这可能是临床试验过程中最有价值的改进之一。
转向直接从源头获取数据，以及将集成数据系统与AI合并，将使研究人员有更多时间专注于更高价值的临床任务。该数据的相关信息还可以使研究人员对患者的行为健康进行观察，并允许公司考虑环境和生活方式因素对治疗结果的影响。
8.家庭试验
在某些临床试验中，对患者进行频繁的门诊将很快成为过去时。网络连接的设备、物流行业的发展以及改进的虚拟通信将意味着可以在患者更方便的时间和地点进行门诊。
一个很好的例子是AOBiome试用版。这项2b期痤疮研究筛选了8,000多名候选人，并招募了372名患者，进行了为期12周无现场访问的研究。与传统试验相比，它在招募中的包容性也有所提高（特别是非白人参与者的增多）。
以患者为中心的连接设备将是此处的关键。连接的设备（例如可穿戴设备，纳米技术，XR，虚拟助手，机器人等）可用于在虚拟通信期间准确，高效地捕获测量结果。虚拟通信的广泛采用和使用已经促进了临床医生及其患者之间的远程交互。
改进的家庭交付技术，例如冷链技术的进步，医疗设备以及3D打印药品，将改变原有在传统诊所就诊期间向患者提供服务的模式，直接向患者家中递送相关的试验用品。
从诊所到患者家的转移将增加患者的依从性，并最大程度地减少由于需要频繁的去诊所造成的患者中途退组。家庭试验还能为制药公司节省资金，建立和管理每个试验机构平均需要970万美元。
潜在的不利因素是，随着通过技术进行的互动越来越多，非人性化的风险也随之增加。技术不能完全取代随访中提供的沟通，支持，信任和关怀。随着我们对技术的日益依赖，人际关系处理也变得更加重要。类似于家庭试验一类的发展将需要重点关注这一点。
未来发展：个性化与数字化的结合
该怎样才能进行临床试验而又对患者没有任何风险？埃森哲的研究指出了一种未来，算法将通过试验来模拟患者的旅程以预测临床结果。他们对未来临床试验的发展产生了三个深远的想法：全球性的临床试验数据标准、个性化试验和仅通过数据和算法进行临床试验。
9.全球性的临床试验数据标准
对于任何跨多个系统使用医疗保健或临床数据的人，数据收集和管理的标准化都是一个众所周知的痛点。
从业者们希望全球法规能提供统一的标准，包括标准机构，如国际人用药品注册技术要求协调会（ICH），行业机构（如CDISC），及一些其他的合作组织。
这种全球性的，标准化的，安全的数据库对于新的研究发现具有未知的潜力。因此迄今为止，制药行业一直在努力推进这一愿景。然而想形成统一的数据通用标准可能不是那么容易。
创建各方均信任，并且不可更改的数据结构对于全球标准化工作至关重要。这其中，对数据管理中使用的所有AI平台建立统一的标准是第一要务。
许多企业都在运营中各自独立的尝试了标准化，但后来意识到这些标准需要通过协作才能真正起作用。
一个全球范围的通用声明将消除临床试验数据集汇总和应用过程中的面临的问题。它还将创建一个独立的、全球级的临床试验数据池。
这可能是许多问题的理想解决方案，但想在现实中实现它仍然充满挑战。
想象一下，只要满足一个通用的监管标准和一套国际公认的道德标准，就可以让新药满足全球范围内不同国家的监管要求。全球数据将允许全球通用的临床试验结果。
10.个性化试验
个性化（或精准）医疗是组学研究的重中之重，《自然》杂志仅在2018年就发表了多篇有关该主题的重要论文。使用医疗保健数据构建预测模型的研究和进展，将有望在未来推动个性化医学的广泛使用。
大量特定患者的信息将提供有关患者病史和周边环境更加深入，准确的知识。这将允许预测模型根据患者信息对治疗进行个性化修改。
因此，必须重新考虑传统的试验监管方式，以允许对整体治疗流程（例如，细胞基因疗法，如CAR T细胞疗法）进行试验研究而不是对产品进行试验。
预测模型需要大量准确的数据用于学习。为了使数据应用过程高效并实现产出，必须使用标准格式整理患者的医疗数据。假设这些支持已经到位，深度学习方法和预测建模的进展将可以利用巨大的数据库来获得认知并为参与试验的每个个体产出预测。
针对每位患者量身定制的试验应尽量减少，甚至完全避免副作用，并改善每位患者的预后。他们还应为每位参与试验的患者提供特异性的治疗选择，这可能会促进进一步的治疗/病情研究。
11.仅通过数据和算法进行临床试验
通过用算法代替传统的临床试验，我们可以进一步降低试验参与者的风险。在这种情况下，将使用来自全球，标准化，安全的临床数据库的数据来评估模拟患者通过试验的过程，并准确地预测试验结果。
这并不像看起来那样不现实。模拟临床试验的发展目前正处于早期阶段。
这些方法的理论和应用的进一步研究和发展将带来用于纯数据临床试验的更强大，更先进的模拟方法。很多从业者都认为通过算法进行试验或许是“最有可能的”和“最有趣的”。
基于数据的临床试验过程的可能会使平均试验周期从九年减少到仅仅几个小时，试验成本和患者风险将直线下降。在量子计算发展的背景下，这一新的临床试验方式似乎变得可以实现。
此外，通过将算法试验与药物发现的发展相结合，从本质上保证了每种批准和生产的药物都是有效的，具备销售前景的药物。
新的实时患者数据源以及技术提高的可及性将对参与临床试验过程的每个人产生巨大影响。然而，整个临床环境需要改变以允许和适应这种创新。在这个细致入微的，传统的，同时还具有前瞻性的行业中，道德和法规方面的制订以及进一步的讨论仍在继续。
临床试验的近期、中期和未来的三次发展，将取决于那些清楚地认识到这个由数据构建的未来方向的优势和重要性的行业领导者们。
*封面图片来源：123rf
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文 | 郝翰
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